Évaluation en vie réelle des effets multi-organes du lumacaftor/ivacaftor sur les patients atteints de fibrose kystique homozygote F508del.

Introduction La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique multisystémique qui se caractérise par une insuffisance pancréatique (IP) et des infections chroniques des voies respiratoires associées à une perte de la fonction pulmonaire, des exacerbations pulmonaires répétées (PEx) et, finalement, une insuffisance respiratoire. F508del, la délétion d'un seul acide aminé, est la mutation la plus courante qui cause la mucoviscidose. En juillet 2015, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé l'association Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®, Vertex Pharmaceuticals) pour une utilisation chez les patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del. Brièvement, cette combinaison d'un correcteur (Lumacaftor) et d'un potentialisateur (Ivacaftor) restaure partiellement l'activité de la protéine régulatrice transmembranaire membranaire CF (CFTR). Le lumacaftor améliore le traitement du F508del CFTR et son transport vers la surface cellulaire, tandis que l'ivacaftor augmente la probabilité que le canal soit ouvert et son transport de chlorure. Dans les essais cliniques, le traitement par Lumacaftor-Ivacaftor (LUM-IVA) chez des individus homozygotes pour le F508del a entraîné une augmentation de la fonction pulmonaire, du poids et une réduction significative de la fréquence des hospitalisations liées au PEx et à la mucoviscidose.

Les complications extra-pulmonaires sont courantes dans la mucoviscidose. Parmi ceux-ci, le diabète lié à la mucoviscidose (CFRD) est l'un des pires facteurs pronostiques. Chez les personnes présentant des mutations gating répondant à l'ivacaftor, le traitement a été associé à une amélioration de la sécrétion d'insuline après provocation au glucose.

Une autre complication extra-pulmonaire importante est la maladie osseuse CF (CFBD), caractérisée par une faible densité minérale osseuse. L'ostéopénie et les fractures sont notées chez 50 à 75 % des patients diagnostiqués avec la mucoviscidose. Les raisons de ces pathologies sont la malabsorption des vitamines liposolubles, une anomalie complexe de la composition des hormones sexuelles, un dysfonctionnement primaire du CFTR, une infection et une inflammation chroniques et de faibles niveaux d'exercice de renforcement osseux résultant d'un compromis respiratoire avancé. Il est bien connu que la croissance et le développement sexuel sont retardés chez les patients atteints de mucoviscidose, en partie à cause de carences nutritionnelles et de la gravité de leur maladie pulmonaire chronique. Ces retards s'accompagnent de faibles taux d'hormones sexuelles : hormone lutéinisante (LH) et hormone folliculo-stimulante (FSH).

L'objectif de la présente étude était d'évaluer la fonction pancréatique endocrine, le métabolisme osseux et les modifications respiratoires au cours de la première année de traitement par LUM-IVA chez des patients adultes.

Matériels et méthodes Conception de l'étude et participants L'étude était une étude prospective, monocentrique et observationnelle en monde réel sur des patients adultes atteints de mucoviscidose homozygotes F508del, qui ont commencé un traitement par LUM-IVA et ont été suivis pendant un an. Femmes enceintes et allaitantes ; greffés d'organes solides ou hématologiques; toxicomanes ou alcooliques ; les patients présentant une infection aiguë des voies respiratoires supérieures ou inférieures et ceux présentant une PEx ou des changements de traitement pour une maladie pulmonaire dans les 28 jours précédant le jour 1 (première dose du médicament à l'étude) ont été exclus.

Tous les sujets ont reçu 400 mg de Lumacaftor/250 mg d'Ivacaftor (LUM-IVA) en comprimés pelliculés combinés à dose fixe pour administration orale toutes les 12 heures. Tous les participants sont restés sur leur régime de médicaments stables contre la FK d'avant l'étude tout au long de l'année. Ils ont été suivis au CF Center du Carmel Medical Center, à Haïfa, en Israël, entre 2016 et 2019. Le conseil institutionnel a examiné et approuvé le protocole d'étude. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit.

Période d'étude La période de dépistage allait du jour -28 au jour -1. La période de traitement allait du jour 1 (première dose du médicament à l'étude) à 12 mois ± 7 jours. Cinq visites à la clinique ont été effectuées au jour 1 et aux semaines 12, 24, 36 et 48 (± 7 jours).

Lors de la sélection (V0) et à 12 mois (V5), les patients ont subi un test de la sueur, un test de tolérance au glucose oral (OGTT) chez les patients sans diabète lié à la mucoviscidose (CFRD), une tomodensitométrie thoracique (CT) et une évaluation de la densité osseuse à l'aide de Dual- Absorptiométrie à rayons X énergétiques (DEXA). Les évaluations effectuées lors de chaque visite comprenaient : l'enregistrement des symptômes liés à la mucoviscidose, les traitements, l'examen physique, les signes vitaux, les mesures de l'indice de masse corporelle (IMC), les tests de la fonction pulmonaire (PFT), les tests de laboratoire, la culture des expectorations et l'évaluation de la qualité de vie spécifique à la maladie. à l'aide du questionnaire révisé sur la fibrose kystique (CFQR).

Évaluations de l'étude Le critère d'évaluation principal était le changement absolu, par rapport à la ligne de base, sur 12 mois du pourcentage du volume expiratoire forcé prévu en 1 seconde (FEV1), de la capacité vitale forcée (FVC) et du débit expiratoire forcé entre 25 et 75 (FEF25-75). La spirométrie a été réalisée conformément au groupe de travail de l'American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS), à l'aide d'un spiromètre KoKo® (n-Spire Healthcare, Inc., Longmont CO, USA).

Les principaux critères d'évaluation secondaires comprenaient le changement absolu et relatif entre le départ et les 12 mois dans (1) les facteurs métaboliques, y compris l'IMC, l'OGTT (75 g de glucose ont été ingérés par voie orale, et le glucose, l'insuline et le peptide C ont été examinés au moment de l'ingestion, 1 heure et 2 heures plus tard), albumine et HbA1C ; (2) facteurs de santé osseuse, y compris les niveaux d'hormone parathyroïdienne (PTH), de phosphatase alcaline, de phosphore et de calcium ; Taux de vitamines A, D, E, rapport Ca/Cr dans l'urine ; et scans DEXA (3) Facteurs hormonaux, y compris ; taux d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH), de testostérone et d'estradiol ; et (4) évaluation de la fonction CFTR par la concentration de chlorure de sueur. score indiquant des modifications pulmonaires structurelles plus sévères ); (2) Le score du domaine respiratoire CFQ-R rapporté par le patient (les scores vont de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant une meilleure qualité de vie et 4 points étant considérés comme une différence minimale cliniquement importante) (3) les paramètres de sécurité (électrolytes, test de la fonction hépatique et rénale, fonction de coagulation) et (3) exacerbations pulmonaires (PEx). Une PEx était définie comme une détérioration des symptômes respiratoires ayant entraîné un changement de traitement. Chaque PEx a été compté comme un événement distinct, et le nombre de PEx dans l'année précédant le début du traitement avec LUM-IVA a été comparé au PEx dans l'année du traitement. Nous avons documenté : nombre d'exacerbations, traitement antibiotique oral ou intraveineux, hospitalisations, présence de fièvre > 38 °C, paramètres de laboratoire (nombre de globules blancs [GB], nombre absolu de neutrophiles [ANC], protéine C-réactive [CRP] à début de la PEx chez les patients hospitalisés), résultats de la culture des crachats et délai jusqu'à la prochaine PEx.