Evaluación de la vida real de los efectos multiorgánicos de lumacaftor/ivacaftor en pacientes homocigóticos con fibrosis quística F508del.

Introducción La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad multisistémica genética que se caracteriza por insuficiencia pancreática (IP) e infecciones crónicas de las vías respiratorias asociadas con pérdida de la función pulmonar, exacerbaciones pulmonares repetidas (PEx) y, en última instancia, insuficiencia respiratoria. F508del, la eliminación de un solo aminoácido, es la mutación más común que causa la FQ. En julio de 2015, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó la combinación Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®, Vertex Pharmaceuticals) para su uso en pacientes con FQ homocigotos para la mutación F508del. Brevemente, esta combinación de un corrector (Lumacaftor) y un potenciador (Ivacaftor) restaura parcialmente la actividad de la proteína reguladora transmembrana de la FQ membranosa (CFTR). Lumacaftor mejora el procesamiento de F508del CFTR y su transporte a la superficie celular, mientras que Ivacaftor aumenta la probabilidad de que el canal se abra y su transporte de cloruro. En ensayos clínicos, el tratamiento con Lumacaftor-Ivacaftor (LUM-IVA) en individuos homocigotos para F508del condujo a un aumento de la función pulmonar, el peso y una reducción significativa en la frecuencia de hospitalizaciones relacionadas con PEx y FQ.

Las complicaciones extrapulmonares son comunes en la FQ. De estos, la diabetes relacionada con la FQ (CFRD) es uno de los peores factores de pronóstico. En personas con mutaciones de gating que respondían a ivacaftor, el tratamiento se asoció con una mejora en la secreción de insulina después de la provocación con glucosa.

Otra complicación extrapulmonar importante es la enfermedad ósea FQ (CFBD), caracterizada por una baja densidad mineral ósea. Se observa osteopenia y fracturas entre el 50-75% de los pacientes diagnosticados con FQ. Las razones de estas patologías son la malabsorción de vitaminas liposolubles, una anomalía compleja en la composición de las hormonas sexuales, disfunción primaria de CFTR, infección e inflamación crónicas y bajos niveles de ejercicio para la formación de huesos como resultado de un compromiso respiratorio avanzado. Es bien sabido que el crecimiento y el desarrollo sexual se retrasan en los pacientes con FQ, debido en parte a las deficiencias nutricionales y la gravedad de su enfermedad pulmonar crónica. Estos retrasos van acompañados de niveles bajos de hormonas sexuales: hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH).

El objetivo del presente estudio fue evaluar la función pancreática endocrina, el metabolismo óseo y los cambios respiratorios durante el primer año de tratamiento con LUM-IVA en pacientes adultos.

Materiales y métodos Diseño del estudio y participantes El estudio fue un estudio prospectivo, de un solo centro, observacional del mundo real en pacientes adultos con FQ homocigotos F508del, que comenzaron el tratamiento con LUM-IVA y fueron seguidos durante un año. Hembras gestantes y lactantes; receptores de trasplantes de órganos sólidos o hematológicos; abusadores de alcohol o drogas; Se excluyeron los pacientes con una infección aguda de las vías respiratorias superiores o inferiores y aquellos con PEx o cambios en la terapia para la enfermedad pulmonar dentro de los 28 días anteriores al Día 1 (primera dosis del fármaco del estudio).

Todos los sujetos recibieron comprimidos recubiertos con película combinados de dosis fija de 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor (LUM-IVA) para administración oral cada 12 horas. Todos los participantes permanecieron en su régimen estable de medicamentos para la FQ previo al estudio durante todo el año. Fueron seguidos en el Centro de FQ en el Centro Médico Carmel, Haifa, Israel, entre 2016 y 2019. El consejo institucional revisó y aprobó el protocolo del estudio. Todos los pacientes procuraron su consentimiento escrito.

Período de estudio El período de selección fue desde el día -28 hasta el día -1. El período de tratamiento fue desde el día 1 (primera dosis del fármaco del estudio) hasta los 12 meses ± 7 días. Se realizaron cinco visitas a la clínica el día 1 y en las semanas 12, 24, 36 y 48 (± 7 días).

En la selección (V0) y a los 12 meses (V5), los pacientes se sometieron a una prueba de sudor, una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en pacientes sin diabetes relacionada con la FQ (CFRD), una tomografía computarizada (TC) de tórax y una evaluación de la densidad ósea usando Dual- Absorciometría de rayos X de energía (DEXA). Las evaluaciones realizadas durante cada visita incluyeron: registro de síntomas relacionados con la FQ, tratamientos, examen físico, signos vitales, mediciones del índice de masa corporal (IMC), pruebas de función pulmonar (PFT), pruebas de laboratorio, cultivo de esputo y evaluación de la calidad de vida específica de la enfermedad. utilizando el Cuestionario de Fibrosis Quística-Revisado (CFQR).

Evaluaciones del estudio El criterio principal de valoración fue el cambio absoluto desde el inicio hasta los 12 meses en el porcentaje de volumen espiratorio forzado previsto en 1 segundo (FEV1), capacidad vital forzada (FVC) y flujo espiratorio forzado entre 25-75 (FEF25-75). La espirometría se realizó de acuerdo con el grupo de trabajo de la American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS), utilizando un espirómetro KoKo® (n-Spire Healthcare, Inc., Longmont CO, EE. UU.).

Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron el cambio absoluto y relativo desde el inicio hasta los 12 meses en (1) factores metabólicos, incluido el IMC, la OGTT (se ingirieron 75 g de glucosa por vía oral y se examinaron la glucosa, la insulina y el péptido C en el momento de la ingestión, 1 hora y 2 horas después), Albúmina y HbA1C; (2) factores de salud ósea, incluidos los niveles de hormona paratiroidea (PTH), fosfatasa alcalina, fósforo y calcio; Niveles de vitamina A, D, E, relación Ca/Cr en orina; y escaneos DEXA (3) Factores hormonales que incluyen; niveles de hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH), testosterona y estradiol; y (4) evaluación de la función CFTR a través de la concentración de cloruro en el sudor. Las evaluaciones adicionales incluyeron (1) tomografías computarizadas de tórax que se realizaron y puntuaron utilizando el método de puntuación Bhalla por un investigador radiólogo (la puntuación total varía de 9 a 25, con una mayor puntuación que indica cambios pulmonares estructurales más severos); (2) La puntuación del dominio respiratorio del CFQ-R informada por el paciente (las puntuaciones varían de 0 a 100; las puntuaciones más altas indican una mejor calidad de vida y 4 puntos se consideran una diferencia mínima clínicamente importante) (3) parámetros de seguridad (electrolitos, prueba de función hepática y renal, función de coagulación) y (3) exacerbaciones pulmonares (PEx). Un PEx se definió como un deterioro de los síntomas respiratorios que motivó un cambio de tratamiento. Cada PEx se contó como un evento separado, y el número de PEx en el año anterior al comienzo del tratamiento con LUM-IVA se comparó con el PEx en el año del tratamiento. Documentamos: número de exacerbaciones, tratamiento antibiótico oral versus intravenoso, hospitalizaciones, presencia de fiebre >38°C, parámetros de laboratorio (recuento de glóbulos blancos [WBC], recuento absoluto de neutrófilos [RAN], proteína C reactiva [PCR] al inicio de PEx en pacientes hospitalizados), resultados del cultivo de esputo y tiempo hasta el próximo PEx.