F508del 동형접합 낭포성 섬유증 환자에서 Lumacaftor/Ivacaftor의 다기관 효과에 대한 실생활 평가.

소개 낭포성 섬유증(CF)은 췌장 기능 부전(PI) 및 폐 기능 상실, 반복되는 폐 악화(PEx) 및 궁극적으로 호흡 부전과 관련된 만성 기도 감염을 특징으로 하는 유전적 다기관 질환입니다. 단일 아미노산의 결실인 F508del은 CF를 유발하는 가장 흔한 돌연변이입니다. 2015년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 F508del 돌연변이에 대해 CF 동형접합체 환자에게 사용하기 위해 Lumacaftor/Ivacaftor 조합(Orkambi®, Vertex Pharmaceuticals)을 승인했습니다. 간단히 말해서, 이러한 교정자(Lumacaftor)와 강화제(Ivacaftor)의 조합은 막성 CF 막관통 조절자(CFTR) 단백질의 활성을 부분적으로 회복시킵니다. Lumacaftor는 F508del CFTR의 처리와 세포 표면으로의 수송을 개선하는 반면, Ivacaftor는 채널이 열릴 확률과 염화물의 수송을 증가시킵니다. 임상 시험에서 F508del에 대해 동형 접합체인 개인에서 Lumacaftor-Ivacaftor(LUM-IVA)로 치료하면 폐 기능, 체중이 증가하고 PEx 및 CF 관련 입원 빈도가 크게 감소했습니다.

폐외 합병증은 CF에서 일반적입니다. 이들 중 CF-관련 당뇨병(CFRD)은 최악의 예후 인자 중 하나이다. Ivacaftor에 반응하는 게이팅 돌연변이가 있는 사람에서 치료는 포도당 유발 후 인슐린 분비의 개선과 관련이 있었습니다.

또 다른 중요한 폐외 합병증은 낮은 골밀도를 특징으로 하는 CF 골질환(CF Bone Disease, CFBD)입니다. 골감소증과 골절은 CF로 진단된 환자의 50-75%에서 나타납니다. 이러한 병리의 원인은 지용성 비타민의 흡수 장애, 성 호르몬 구성의 복잡한 이상, 일차적인 CFTR 기능 장애, 만성 감염 및 염증, 진행된 호흡 손상으로 인한 낮은 수준의 뼈 형성 운동입니다. 부분적으로는 영양 결핍과 만성 폐 질환의 중증도 때문에 CF 환자에서 성장 및 성적 발달이 지연된다는 것은 잘 알려져 있습니다. 이러한 지연은 낮은 수준의 성 호르몬인 황체 형성 호르몬(LH) 및 난포 자극 호르몬(FSH)을 동반합니다.

현재 연구의 목적은 성인 환자에서 LUM-IVA 치료 1년 동안 내분비 췌장 기능, 골 대사 및 호흡 변화를 평가하는 것이었습니다.

재료 및 방법 연구 설계 및 참여자 연구는 LUM-IVA로 치료를 시작하고 1년 동안 추적 관찰된 F508del 동형접합 성인 CF 환자에 대한 전향적 단일 센터 관찰 실제 연구였습니다. 임신 및 수유중인 여성; 고형 장기 또는 혈액 이식 수혜자; 알코올 또는 약물 남용자; 급성 상부 또는 하부 호흡기 감염이 있는 환자 및 PEx가 있는 환자 또는 1일(연구 약물의 첫 번째 용량) 전 28일 이내에 폐 질환에 대한 요법의 변경이 있는 환자는 제외되었습니다.

모든 피험자는 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor(LUM-IVA) 고정 용량 복합 필름 코팅 정제를 경구 투여로 12시간마다 받았습니다. 모든 참가자는 1년 내내 연구 전 안정적인 CF 약물 요법을 유지했습니다. 그들은 2016년부터 2019년까지 이스라엘 하이파의 Carmel Medical Center에 있는 CF 센터에서 추적 관찰을 받았습니다. 기관 이사회는 연구 프로토콜을 검토하고 승인했습니다. 모든 환자는 서면 동의서를 제공했습니다.

연구 기간 스크리닝 기간은 -28일부터 -1일까지였습니다. 치료 기간은 1일(연구 약물의 첫 번째 용량)부터 12개월 ± 7일까지였습니다. 1일째 및 12주, 24주, 36주 및 48주차(±7일)에 5회의 진료소 방문을 수행하였다.

스크리닝 시(V0) 및 12개월(V5)에 환자는 발한 검사, CF 관련 당뇨병(CFRD)이 없는 환자의 구강 내당능 검사(OGTT), 흉부 컴퓨터 단층 촬영(CT) 및 이중 에너지 X선 흡수계측법(DEXA). 각 방문 동안 수행된 평가에는 CF 관련 증상 기록, 치료, 신체 검사, 활력 징후, 체질량 지수(BMI) 측정, 폐 기능 검사(PFT), 실험실 검사, 가래 배양 및 질병별 삶의 질 평가가 포함됩니다. 낭포성 섬유증 설문지 개정판(CFQR)을 사용합니다.

연구 평가 1차 ​​종료점은 기준선에서 12개월까지 예측된 1초간 강제 호기량(FEV1), 강제 폐활량(FVC) 및 25-75 사이의 강제 호기량(FEF25-75) 비율의 절대 변화였습니다. KoKo® 폐활량계(n-Spire Healthcare, Inc., Longmont CO, USA)를 사용하여 American Thoracic Society/European Respiratory Society(ATS/ERS) Task Force에 따라 폐활량계를 수행했습니다.

주요 2차 종료점에는 (1) BMI, OGTT(포도당 75g을 경구로 섭취했고 포도당, 인슐린 및 c-펩티드는 섭취 시점에 검사, 1)을 포함한 대사 요인에서 기준선에서 12개월까지 절대 및 상대적 변화가 포함되었습니다. 1시간 및 2시간 후), 알부민 및 HbA1C; (2) 부갑상선 호르몬(PTH), 알칼리 포스파타제, 형광체 및 칼슘 수치를 포함한 뼈 건강 요인; A, D, E 비타민 수치, 소변 Ca/Cr 비율; 및 DEXA 스캔 (3) 다음을 포함한 호르몬 요인: 황체 형성 호르몬(LH), 난포 자극 호르몬(FSH), 테스토스테론 및 에스트라디올 수치; 및 (4) 땀 염화물 농축을 통한 CFTR 기능 평가 추가 평가에는 (1) 방사선 전문의-조사자가 Bhalla 점수 방식을 사용하여 수행하고 채점한 흉부 CT 스캔(총 점수 범위는 9~25이며, 더 높은 보다 심각한 구조적 폐 변화를 나타내는 점수); (2) 환자가 보고한 CFQ-R 호흡기 영역 점수(점수 범위는 0~100이며, 점수가 높을수록 삶의 질이 더 좋고 임상적으로 중요한 차이가 최소인 것으로 간주되는 4점) (3) 안전성 매개변수(전해질, 간 및 신장 기능 검사, 응고 기능) 및 (3) 폐악화(PEx). PEx는 치료의 변화로 이어진 호흡기 증상의 악화로 정의되었습니다. 각 PEx는 별도의 사건으로 계산되었고, LUM-IVA로 치료를 시작하기 전 해의 PEx 수를 치료 연도의 PEx와 비교했습니다. 문서화: 악화 횟수, 경구 대 정맥 항생제 치료, 입원, 38°C 이상의 열 존재, 실험실 매개변수(백혈구 수[WBC], 절대 호중구 수[ANC], C 반응성 단백질[CRP] 입원 환자에서 PEx 시작), 가래 배양 결과 및 다음 PEx까지의 시간.