Avaliação da vida real dos efeitos multiórgãos do Lumacaftor/Ivacaftor em pacientes com fibrose cística homozigótica F508del.

Introdução A fibrose cística (FC) é uma doença multissistêmica genética caracterizada por insuficiência pancreática (IP) e infecções crônicas das vias aéreas associadas à perda da função pulmonar, exacerbações pulmonares repetidas (EPx) e, finalmente, insuficiência respiratória. F508del, a deleção de um único aminoácido, é a mutação mais comum que causa FC. Em julho de 2015, a U.S. Food and Drug Administration aprovou a combinação Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®, Vertex Pharma) para uso em pacientes com FC homozigotos para a mutação F508del. Resumidamente, esta combinação de um corretor (Lumacaftor) e potenciador (Ivacaftor) restaura parcialmente a atividade da proteína membranosa CF transmembrana reguladora (CFTR). O Lumacaftor melhora o processamento do F508del CFTR e seu transporte para a superfície celular, enquanto o Ivacaftor aumenta a probabilidade de abertura do canal e seu transporte de cloreto. Em ensaios clínicos, o tratamento com Lumacaftor-Ivacaftor (LUM-IVA) em indivíduos homozigotos para F508del levou a um aumento da função pulmonar, do peso e a uma redução significativa na frequência de hospitalizações relacionadas a PEx e FC.

Complicações extrapulmonares são comuns na FC. Destes, o diabetes relacionado à FC (CFRD) é um dos piores fatores prognósticos. Em pessoas com mutações de controle responsivas ao Ivacaftor, o tratamento foi associado a uma melhora na secreção de insulina após o desafio com glicose.

Outra importante complicação extrapulmonar é a doença óssea da FC (CFBD), caracterizada por baixa densidade mineral óssea. Osteopenia e fraturas são observadas entre 50-75% dos pacientes diagnosticados com FC. As razões para essas patologias são a má absorção de vitaminas lipossolúveis, uma anormalidade complexa na composição dos hormônios sexuais, disfunção primária do CFTR, infecção e inflamação crônicas e baixos níveis de exercícios de fortalecimento ósseo resultantes do comprometimento respiratório avançado. É bem conhecido que o crescimento e o desenvolvimento sexual são retardados em pacientes com FC, em parte devido a deficiências nutricionais e à gravidade de sua doença pulmonar crônica. Esses atrasos são acompanhados por baixos níveis de hormônios sexuais: hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH).

O objetivo do presente estudo foi avaliar a função endócrina pancreática, o metabolismo ósseo e as alterações respiratórias durante o primeiro ano de tratamento com LUM-IVA em pacientes adultos.

Materiais e métodos Desenho do estudo e participantes O estudo foi um estudo prospectivo, de centro único, observacional do mundo real em pacientes adultos com FC homozigotos F508del, que iniciaram o tratamento com LUM-IVA e foram acompanhados por um ano. Mulheres grávidas e lactantes; receptores de órgão sólido ou transplante hematológico; usuários de álcool ou drogas; pacientes com infecção respiratória superior ou inferior aguda e aqueles com PEx ou mudanças na terapia para doença pulmonar dentro de 28 dias antes do Dia 1 (primeira dose do medicamento do estudo) foram excluídos.

Todos os indivíduos receberam 400 mg de Lumacaftor/250 mg de Ivacaftor (LUM-IVA) comprimidos revestidos de combinação de dose fixa para administração oral a cada 12 horas. Todos os participantes permaneceram em seu regime de medicação para FC estável antes do estudo ao longo do ano. Eles foram acompanhados no CF Center no Carmel Medical Center, Haifa, Israel entre 2016 e 2019. O conselho institucional revisou e aprovou o protocolo do estudo. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito.

Período do estudo O período de triagem foi do dia -28 ao dia -1. O período de tratamento foi do dia 1 (primeira dose da droga do estudo) até 12 meses ± 7 dias. Cinco visitas clínicas foram realizadas no dia 1 e nas semanas 12, 24, 36 e 48 (± 7 dias).

Na triagem (V0) e aos 12 meses (V5), os pacientes foram submetidos a teste de suor, teste oral de tolerância à glicose (OGTT) em pacientes sem diabetes relacionado à FC (CFRD), tomografia computadorizada de tórax (TC) e avaliação da densidade óssea usando Dual- absorciometria de raios X de energia (DEXA). As avaliações realizadas durante cada visita incluíram: registro de sintomas relacionados à FC, tratamentos, exame físico, sinais vitais, medições do índice de massa corporal (IMC), testes de função pulmonar (PFT), testes laboratoriais, cultura de escarro e avaliação da qualidade de vida específica da doença usando o Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQR).

Avaliações do estudo O endpoint primário foi a mudança absoluta desde o início até 12 meses na porcentagem do volume expiratório forçado previsto em 1 segundo (FEV1), capacidade vital forçada (FVC) e fluxo expiratório forçado entre 25-75 (FEF25-75). A espirometria foi realizada de acordo com a Força-Tarefa da American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS), utilizando um espirômetro KoKo® (n-Spire Healthcare, Inc., Longmont CO, EUA).

Os principais desfechos secundários incluíram a alteração absoluta e relativa desde a linha de base até 12 meses em (1) fatores metabólicos, incluindo IMC, OGTT (75g de glicose foram ingeridos por via oral e glicose, insulina e peptídeo-c foram examinados no momento da ingestão, 1 hora e 2 horas depois), Albumina e HbA1C; (2) fatores de saúde óssea, incluindo hormônio da paratireoide (PTH), fosfatase alcalina, níveis de fósforo e cálcio; Níveis de vitaminas A, D, E, relação Ca/Cr na urina; e varreduras DEXA (3) Fatores hormonais, incluindo; hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH), níveis de testosterona e estradiol; e (4) avaliação da função CFTR por meio da concentração de cloreto de suor Avaliações adicionais incluíram (1) tomografias de tórax que foram realizadas e pontuadas usando o método de pontuação de Bhalla por um radiologista-investigador (a pontuação total varia de 9 a 25, com maior pontuação indicando alterações pulmonares estruturais mais graves); (2) A pontuação do domínio respiratório do CFQ-R relatada pelo paciente (as pontuações variam de 0 a 100, com pontuações mais altas indicando uma melhor qualidade de vida e 4 pontos considerados uma diferença clinicamente importante mínima) (3) parâmetros de segurança (eletrólitos, teste de função hepática e renal, função de coagulação) e (3) exacerbações pulmonares (PEx). Um PEx foi definido como uma deterioração dos sintomas respiratórios que levou a uma mudança no tratamento. Cada PEx foi contado como um evento separado, e o número de PEx no ano anterior ao início do tratamento com LUM-IVA foi comparado ao PEx no ano do tratamento. Documentamos: número de exacerbações, tratamento com antibióticos orais vs. início do PEx em pacientes hospitalizados), resultado da cultura de escarro e tempo para o próximo PEx.