Rzeczywista ocena wielonarządowego wpływu lumakaftoru/iwakaftoru na pacjentów z homozygotycznym mukowiscydozą F508del.

Wstęp Mukowiscydoza (CF) jest genetyczną chorobą wieloukładową, która charakteryzuje się niewydolnością trzustki (PI) i przewlekłymi infekcjami dróg oddechowych związanymi z utratą funkcji płuc, powtarzającymi się zaostrzeniami płucnymi (PEx) i ostatecznie niewydolnością oddechową. F508del, delecja pojedynczego aminokwasu, jest najczęstszą mutacją, która powoduje mukowiscydozę. W lipcu 2015 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła połączenie Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®, Vertex Pharmaceuticals) do stosowania u pacjentów z mukowiscydozą homozygotyczną pod względem mutacji F508del. W skrócie, to połączenie środka korygującego (Lumakaftor) i wzmacniającego (Iwakaftor) częściowo przywraca aktywność błonowego białka transbłonowego regulatora CF (CFTR). Lumakaftor poprawia przetwarzanie F508del CFTR i jego transport na powierzchnię komórki, podczas gdy iwakaftor zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału i transportu chlorków. W badaniach klinicznych leczenie produktem Lumacaftor-Ivacaftor (LUM-IVA) u osób homozygotycznych pod względem F508del prowadziło do zwiększenia czynności płuc, zwiększenia masy ciała i znacznego zmniejszenia częstości hospitalizacji związanych z PEx i mukowiscydozą.

Powikłania pozapłucne są częste w mukowiscydozie. Spośród nich cukrzyca związana z mukowiscydozą (CFRD) jest jednym z najgorszych czynników prognostycznych. U osób z mutacjami bramkowania reagującymi na iwakaftor leczenie wiązało się z poprawą wydzielania insuliny po prowokacji glukozą.

Innym ważnym powikłaniem pozapłucnym jest choroba kości CF (CFBD), charakteryzująca się niską gęstością mineralną kości. Osteopenię i złamania stwierdza się u 50-75% pacjentów z mukowiscydozą. Przyczynami tych patologii są złe wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, złożona nieprawidłowość składu hormonów płciowych, pierwotna dysfunkcja CFTR, przewlekłe infekcje i stany zapalne oraz niski poziom wysiłku budulcowego kości w wyniku zaawansowanej niewydolności oddechowej. Powszechnie wiadomo, że wzrost i rozwój seksualny są opóźnione u pacjentów z mukowiscydozą, częściowo z powodu niedoborów żywieniowych i ciężkości ich przewlekłej choroby płuc. Opóźnieniom tym towarzyszy niski poziom hormonów płciowych: hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH).

Celem niniejszej pracy była ocena funkcji endokrynnej trzustki, metabolizmu kostnego oraz zmian w układzie oddechowym w pierwszym roku leczenia LUM-IVA u dorosłych pacjentów.

Materiały i metody Projekt badania i uczestnicy Badanie było prospektywnym, jednoośrodkowym, obserwacyjnym badaniem rzeczywistym, przeprowadzonym na dorosłych pacjentach z mukowiscydozą z homozygotą F508del, którzy rozpoczęli leczenie LUM-IVA i byli obserwowani przez rok. Kobiety w ciąży i karmiące; biorcy narządów miąższowych lub biorcy przeszczepów hematologicznych; nadużywający alkoholu lub narkotyków; wykluczono pacjentów z ostrą infekcją górnych lub dolnych dróg oddechowych oraz pacjentów z PEx lub zmianami w leczeniu chorób płuc w ciągu 28 dni przed Dniem 1 (pierwsza dawka badanego leku).

Wszyscy pacjenci otrzymywali 400 mg Lumakaftoru / 250 mg Iwakaftoru (LUM-IVA) złożone tabletki powlekane o ustalonej dawce do podawania doustnego co 12 godzin. Wszyscy uczestnicy pozostawali na swoim stałym schemacie leczenia mukowiscydozy przed badaniem przez cały rok. Byli obserwowani w CF Center w Carmel Medical Center w Hajfie w Izraelu w latach 2016-2019. Rada instytucji dokonała przeglądu i zatwierdziła protokół badania. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Okres badania Okres badań przesiewowych trwał od dnia -28 do dnia -1. Okres leczenia trwał od dnia 1 (pierwsza dawka badanego leku) do 12 miesięcy ± 7 dni. Pięć wizyt w klinice przeprowadzono w 1. dniu oraz w 12, 24, 36 i 48 tygodniu (± 7 dni).

Podczas badania przesiewowego (V0) i po 12 miesiącach (V5) pacjenci przeszli test potu, doustny test obciążenia glukozą (OGTT) u pacjentów bez cukrzycy związanej z mukowiscydozą (CFRD), tomografię komputerową klatki piersiowej (CT) oraz ocenę gęstości kości przy użyciu metody Dual- absorpcjometria rentgenowska energii (DEXA). Oceny przeprowadzane podczas każdej wizyty obejmowały: rejestrację objawów związanych z mukowiscydozą, leczenie, badanie fizykalne, parametry życiowe, pomiary wskaźnika masy ciała (BMI), testy czynnościowe płuc (PFT), testy laboratoryjne, posiew plwociny i ocenę jakości życia specyficzną dla choroby przy użyciu poprawionego kwestionariusza mukowiscydozy (CFQR).

Ocena badania Pierwszorzędowym punktem końcowym była bezwzględna zmiana od wartości początkowej w ciągu 12 miesięcy w odsetku przewidywanej natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1), natężonej pojemności życiowej (FVC) i natężonego przepływu wydechowego między 25-75 (FEF25-75). Spirometria została przeprowadzona zgodnie z zaleceniami grupy zadaniowej American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) przy użyciu spirometru KoKo® (n-Spire Healthcare, Inc., Longmont CO, USA).

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały bezwzględną i względną zmianę od wartości wyjściowych do 12 miesięcy w (1) czynnikach metabolicznych, w tym BMI, OGTT (75 g glukozy przyjęto doustnie, a glukozę, insulinę i c-peptyd zbadano w momencie spożycia, 1 godzinę i 2 godziny później), albumina i HbA1C; (2) czynniki związane ze zdrowiem kości, w tym parathormon (PTH), fosfataza alkaliczna, poziom fosforu i wapnia; poziomy witamin A, D, E, stosunek Ca/Cr w moczu; i skany DEXA (3) Czynniki hormonalne, w tym; hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH), poziomy testosteronu i estradiolu; oraz (4) ocena funkcji CFTR poprzez stężenie chlorków w pocie Dodatkowe oceny obejmowały (1) tomografię komputerową klatki piersiowej, które zostały wykonane i ocenione metodą punktacji Bhalla przez radiologa-badacza (całkowity wynik waha się od 9 do 25, z wyższą wynik wskazujący na poważniejsze zmiany strukturalne w płucach); (2) Zgłoszona przez pacjenta ocena domeny oddechowej CFQ-R (wyniki mieszczą się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki wskazują na lepszą jakość życia, a 4 punkty uważane za minimalną klinicznie istotną różnicę) (3) parametry bezpieczeństwa (elektrolity, próby czynnościowe wątroby i nerek, funkcje krzepnięcia) oraz (3) zaostrzenia płucne (PEx). PEx zdefiniowano jako pogorszenie objawów ze strony układu oddechowego, które doprowadziło do zmiany leczenia. Każdy PEx był liczony jako osobne zdarzenie, a liczba PEx w roku przed rozpoczęciem leczenia LUM-IVA była porównywana z PEx w roku leczenia. Udokumentowaliśmy: liczbę zaostrzeń, antybiotykoterapię doustną vs. początek PEx u pacjentów hospitalizowanych), wyniki posiewu plwociny i czas do następnego PEx.