Реальная оценка полиорганных эффектов лумакафтора/ивакафтора у пациентов с гомозиготным муковисцидозом F508del.

Введение Муковисцидоз (МВ) является генетическим мультисистемным заболеванием, характеризующимся панкреатической недостаточностью (ПН) и хроническими инфекциями дыхательных путей, сопровождающимися потерей функции легких, повторными легочными обострениями (ПЭх) и, в конечном счете, дыхательной недостаточностью. F508del, делеция одной аминокислоты, является наиболее распространенной мутацией, вызывающей муковисцидоз. В июле 2015 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило комбинацию Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®, Vertex Pharmaceuticals) для использования у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del. Вкратце, эта комбинация корректора (Лумакафтор) и потенциатора (Ивакафтор) частично восстанавливает активность белка мембранного трансмембранного регулятора CF (CFTR). Lumacaftor улучшает процессинг F508del CFTR и его транспорт к клеточной поверхности, в то время как Ivacaftor увеличивает вероятность открытия канала и транспорта хлорида. В клинических испытаниях лечение Lumacaftor-Ivacaftor (LUM-IVA) у лиц, гомозиготных по F508del, приводило к улучшению функции легких, увеличению массы тела и значительному снижению частоты госпитализаций, связанных с PEx и CF.

Внелегочные осложнения часты при муковисцидозе. Из них диабет, связанный с CF (CFRD), является одним из наихудших прогностических факторов. У людей с гейтирующими мутациями, реагирующими на ивакафтор, лечение было связано с улучшением секреции инсулина после провокации глюкозой.

Другим важным внелегочным осложнением является костная болезнь муковисцидоза (CFBD), характеризующаяся низкой минеральной плотностью костей. Остеопения и переломы отмечаются у 50-75% больных с диагнозом МВ. Причинами этих патологий являются мальабсорбция жирорастворимых витаминов, комплексное нарушение состава половых гормонов, первичная дисфункция CFTR, хроническая инфекция и воспаление, а также низкий уровень упражнений для наращивания костной ткани, возникающий в результате тяжелой дыхательной недостаточности. Хорошо известно, что рост и половое развитие у пациентов с муковисцидозом задерживаются, отчасти из-за дефицита питательных веществ и тяжести их хронического заболевания легких. Эти задержки сопровождаются низким уровнем половых гормонов: лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы оценить эндокринную функцию поджелудочной железы, костный метаболизм и респираторные изменения в течение первого года лечения LUM-IVA у взрослых пациентов.

Материалы и методы. Дизайн исследования и участники. Исследование представляло собой проспективное одноцентровое обсервационное исследование в реальных условиях с участием гомозиготных по F508del взрослых пациентов с муковисцидозом, которые начали лечение препаратом LUM-IVA и наблюдались в течение года. Беременные и кормящие самки; реципиенты солидных органов или гематологических трансплантатов; злоупотребляющие алкоголем или наркотиками; пациенты с острой инфекцией верхних или нижних дыхательных путей, а также пациенты с ПЭС или изменением терапии легочного заболевания в течение 28 дней до 1-го дня (первая доза исследуемого препарата) были исключены.

Все субъекты получали 400 мг Lumacaftor / 250 мг Ivacaftor (LUM-IVA) комбинированные таблетки с пленочным покрытием с фиксированной дозой для перорального введения каждые 12 часов. Все участники в течение года продолжали принимать препараты для лечения стабильного муковисцидоза до начала исследования. За ними наблюдали в Центре муковисцидоза в Медицинском центре Кармель, Хайфа, Израиль, в период с 2016 по 2019 год. Институциональный совет рассмотрел и утвердил протокол исследования. Все пациенты дали письменное информированное согласие.

Период исследования Период скрининга длился с -28 дня до -1 дня. Период лечения составлял от 1 дня (первая доза исследуемого препарата) до 12 месяцев ± 7 дней. Было проведено пять визитов в клинику в 1-й день и через 12, 24, 36 и 48 недель (± 7 дней).

При скрининге (V0) и через 12 месяцев (V5) пациентам проводили потовую пробу, пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) у пациентов без сахарного диабета, связанного с CF (CFRD), компьютерную томографию (КТ) грудной клетки и оценку плотности костей с помощью Dual- энергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA). Оценки, проводимые во время каждого визита, включали: запись симптомов, связанных с муковисцидозом, лечение, физикальное обследование, показатели жизненно важных функций, измерения индекса массы тела (ИМТ), тесты функции легких (PFT), лабораторные тесты, культуру мокроты и оценку качества жизни по конкретному заболеванию. с использованием пересмотренного вопросника кистозного фиброза (CFQR).

Оценки исследования Первичной конечной точкой было абсолютное изменение относительно исходного уровня в течение 12 месяцев в процентах прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и скорости форсированного выдоха в диапазоне 25-75 (ОФВ25-75). Спирометрию проводили в соответствии с рабочей группой Американского торакального общества/Европейского респираторного общества (ATS/ERS) с использованием спирометра KoKo® (n-Spire Healthcare, Inc., Лонгмонт, Колорадо, США).

Ключевые вторичные конечные точки включали абсолютное и относительное изменение по сравнению с исходным уровнем в течение 12 месяцев (1) метаболических факторов, включая ИМТ, ПГТТ (75 г глюкозы было принято перорально, а глюкоза, инсулин и с-пептид были исследованы во время приема внутрь, 1 через час и через 2 часа), альбумин и HbA1C; (2) факторы здоровья костей, включая паратиреоидный гормон (ПТГ), щелочную фосфатазу, уровни фосфора и кальция; Уровни витаминов A, D, E, соотношение Ca/Cr в моче; и сканирование DEXA (3) Гормональные факторы в том числе; уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона и эстрадиола; и (4) оценка функции CFTR по концентрации хлорида пота. Дополнительные оценки включали (1) КТ грудной клетки, которые были выполнены и оценены рентгенологом-исследователем с использованием метода подсчета баллов Bhalla (общая оценка колеблется от 9 до 25, с более высоким балл, указывающий на более серьезные структурные изменения легких); (2) сообщенная пациентом оценка респираторного домена CFQ-R (баллы варьируются от 0 до 100, при этом более высокие баллы указывают на лучшее качество жизни, а 4 балла считаются минимальной клинически значимой разницей) (3) параметры безопасности (электролиты, функциональные пробы печени и почек, функция свертывания крови) и (3) легочные обострения (PEx). ПЭС определяли как ухудшение респираторных симптомов, которое привело к изменению лечения. Каждый ПЭС учитывался как отдельное событие, и количество ПЭС за год до начала лечения с помощью LUM-IVA сравнивалось с количеством ПЭС в год лечения. Мы документировали: количество обострений, пероральное и внутривенное лечение антибиотиками, госпитализации, наличие лихорадки >38°C, лабораторные параметры (количество лейкоцитов [WBC], абсолютное количество нейтрофилов [ANC], С-реактивный белок [CRP] в начало ПЭС у госпитализированных пациентов), результаты посева мокроты и время до следующей ПЭС.