Valutazione nella vita reale degli effetti multiorgano di Lumacaftor/Ivacaftor su pazienti affetti da fibrosi cistica omozigote F508del.

Introduzione La fibrosi cistica (FC) è una malattia multisistemica genetica caratterizzata da insufficienza pancreatica (PI) e infezioni croniche delle vie aeree associate a perdita della funzione polmonare, esacerbazioni polmonari ripetute (PEx) e, in ultima analisi, insufficienza respiratoria. F508del, la delezione di un singolo aminoacido, è la mutazione più comune che causa CF. Nel luglio 2015, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato la combinazione Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®, prodotti farmaceutici Vertex) per l'uso in pazienti affetti da FC omozigote per la mutazione F508del. In breve, questa combinazione di un correttore (Lumacaftor) e di un potenziatore (Ivacaftor) ripristina parzialmente l'attività della proteina CFTR membranosa regolatrice transmembrana. Lumacaftor migliora l'elaborazione di F508del CFTR e il suo trasporto alla superficie cellulare, mentre Ivacaftor aumenta la probabilità che il canale sia aperto e il suo trasporto di cloruro. Negli studi clinici, il trattamento con Lumacaftor-Ivacaftor (LUM-IVA) in soggetti omozigoti per F508del ha portato a un aumento della funzionalità polmonare, del peso e a una significativa riduzione della frequenza dei ricoveri correlati a PEx e CF.

Le complicanze extrapolmonari sono comuni nella FC. Di questi, il diabete correlato alla fibrosi cistica (CFRD) è uno dei peggiori fattori prognostici. Nelle persone con mutazioni di gating che rispondono a Ivacaftor, il trattamento è stato associato a un miglioramento della secrezione di insulina dopo il test del glucosio.

Un'altra importante complicanza extrapolmonare è la malattia ossea CF (CFBD), caratterizzata da una bassa densità minerale ossea. Osteopenia e fratture si notano nel 50-75% dei pazienti con diagnosi di FC. Le ragioni di queste patologie sono il malassorbimento delle vitamine liposolubili, una complessa anomalia della composizione degli ormoni sessuali, la disfunzione primaria del CFTR, l'infezione e l'infiammazione croniche e i bassi livelli di esercizio per la ricostruzione ossea derivanti da compromissione respiratoria avanzata. È ben noto che la crescita e lo sviluppo sessuale sono ritardati nei pazienti con FC, in parte a causa delle carenze nutrizionali e della gravità della loro malattia polmonare cronica. Questi ritardi sono accompagnati da bassi livelli di ormoni sessuali: ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH).

Lo scopo del presente studio era valutare la funzione pancreatica endocrina, il metabolismo osseo e i cambiamenti respiratori durante il primo anno di trattamento con LUM-IVA in pazienti adulti.

Materiali e metodi Disegno dello studio e partecipanti Lo studio era uno studio prospettico, monocentrico, osservazionale nel mondo reale su pazienti CF adulti omozigoti F508del, che hanno iniziato il trattamento con LUM-IVA e sono stati seguiti per un anno. Donne incinte e che allattano; riceventi di trapianto di organi solidi o ematologici; tossicodipendenti o tossicodipendenti; sono stati esclusi i pazienti con infezione acuta delle vie respiratorie superiori o inferiori e quelli con PEx o cambiamenti nella terapia per malattie polmonari entro 28 giorni prima del Giorno 1 (prima dose del farmaco in studio).

Tutti i soggetti hanno ricevuto 400 mg di Lumacaftor/250 mg di Ivacaftor (LUM-IVA) in combinazione a dose fissa compresse rivestite con film per somministrazione orale ogni 12 ore. Tutti i partecipanti hanno mantenuto il loro regime di farmaci per la FC stabile prima dello studio per tutto l'anno. Sono stati seguiti nel CF Center del Carmel Medical Center, Haifa, Israele tra il 2016 e il 2019. Il consiglio istituzionale ha rivisto e approvato il protocollo di studio. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato.

Periodo di studio Il periodo di screening andava dal giorno -28 al giorno -1. Il periodo di trattamento andava dal giorno 1 (prima dose del farmaco in studio) a 12 mesi ± 7 giorni. Sono state effettuate cinque visite cliniche il giorno 1 e alle settimane 12, 24, 36 e 48 (± 7 giorni).

Allo screening (V0) e a 12 mesi (V5) i pazienti sono stati sottoposti a test del sudore, test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) in pazienti senza diabete correlato a FC (CFRD), tomografia computerizzata del torace (TC) e valutazione della densità ossea mediante Dual- assorbimetria a raggi X di energia (DEXA). Le valutazioni eseguite durante ogni visita includevano: registrazione dei sintomi correlati alla FC, trattamenti, esame fisico, segni vitali, misurazioni dell'indice di massa corporea (BMI), test di funzionalità polmonare (PFT), test di laboratorio, coltura dell'espettorato e valutazione della qualità della vita specifica per la malattia utilizzando il Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQR).

Valutazioni dello studio L'endpoint primario era la variazione assoluta dal basale a 12 mesi nella percentuale del volume espiratorio forzato previsto in 1 secondo (FEV1), della capacità vitale forzata (FVC) e del flusso espiratorio forzato tra 25-75 (FEF25-75). La spirometria è stata eseguita in accordo con la Task Force dell'American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS), utilizzando uno spirometro KoKo® (n-Spire Healthcare, Inc., Longmont CO, USA).

Gli endpoint secondari chiave includevano la variazione assoluta e relativa dal basale a 12 mesi in (1) fattori metabolici, tra cui BMI, OGTT (75 g di glucosio sono stati ingeriti per via orale e glucosio, insulina e c-peptide sono stati esaminati al momento dell'ingestione, 1 un'ora e 2 ore dopo), albumina e HbA1C; (2) fattori di salute delle ossa, tra cui l'ormone paratiroideo (PTH), la fosfatasi alcalina, i livelli di fosforo, fosforo e calcio; Livelli di vitamina A, D, E, rapporto Ca/Cr nelle urine; e scansioni DEXA (3) Fattori ormonali inclusi; livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH), testosterone ed estradiolo; e (4) valutazione della funzione CFTR attraverso la concentrazione di cloruro nel sudore Ulteriori valutazioni includevano (1) scansioni TC del torace eseguite e valutate utilizzando il metodo di punteggio Bhalla da un ricercatore radiologo (il punteggio totale varia da 9 a 25, con un punteggio più alto punteggio che indica alterazioni polmonari strutturali più gravi); (2) Il punteggio del dominio respiratorio CFQ-R riportato dal paziente (i punteggi vanno da 0 a 100, con punteggi più alti che indicano una migliore qualità della vita e 4 punti considerati una differenza minima clinicamente importante) (3) parametri di sicurezza (elettroliti, test di funzionalità epatica e renale, funzione della coagulazione) e (3) esacerbazioni polmonari (PEx). Un PEx è stato definito come un peggioramento dei sintomi respiratori che ha portato a un cambiamento nel trattamento. Ogni PEx è stato conteggiato come un evento separato e il numero di PEx nell'anno prima dell'inizio del trattamento con LUM-IVA è stato confrontato con il PEx nell'anno del trattamento. Abbiamo documentato: numero di riacutizzazioni, trattamento antibiotico per via orale vs. PEx iniziale nei pazienti ospedalizzati), risultati della coltura dell'espettorato e tempo alla successiva PEx.