Virkelig evaluering av multiorganeffektene av Lumacaftor/Ivacaftor på F508del homozygote cystisk fibrosepasienter.

Introduksjon Cystisk fibrose (CF) er en genetisk multisystemsykdom som er preget av bukspyttkjertelinsuffisiens (PI) og kroniske luftveisinfeksjoner assosiert med tap av lungefunksjon, gjentatte lungeeksaserbasjoner (PEx), og til slutt, respirasjonssvikt. F508del, sletting av en enkelt aminosyre, er den vanligste mutasjonen som forårsaker CF. I juli 2015 godkjente U.S. Food and Drug Administration kombinasjonen Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®, Vertex pharmaceuticals) for bruk hos pasienter med CF homozygot for F508del-mutasjonen. Kort fortalt gjenoppretter denne kombinasjonen av en korrektor (Lumacaftor) og potensiator (Ivacaftor) delvis aktiviteten til det membranøse CF transmembrane regulator (CFTR) proteinet. Lumacaftor forbedrer behandlingen av F508del CFTR og dens transport til celleoverflaten, mens Ivacaftor øker sannsynligheten for at kanalen er åpen og transporten av klorid. I kliniske studier førte behandling med Lumacaftor-Ivacaftor (LUM-IVA) hos individer homozygote for F508del til en økning i lungefunksjon, vekt og en betydelig reduksjon i frekvensen av PEx- og CF-relaterte sykehusinnleggelser.

Ekstrapulmonale komplikasjoner er vanlige ved CF. Av disse er CF-relatert diabetes (CFRD) en av de verste prognostiske faktorene. Hos personer med gating-mutasjoner som reagerer på Ivacaftor, var behandling assosiert med en forbedring i insulinsekresjon etter glukoseutfordring.

En annen viktig ekstrapulmonal komplikasjon er CF-bensykdom (CFBD), preget av lav beinmineraltetthet. Osteopeni og frakturer er notert blant 50-75 % av pasientene diagnostisert med CF. Årsakene til disse patologiene er malabsorpsjon av fettløselige vitaminer, en kompleks abnormitet i kjønnshormonsammensetningen, primær CFTR-dysfunksjon, kronisk infeksjon og betennelse, og lave nivåer av beinbyggende trening som følge av avansert respiratorisk kompromittering. Det er velkjent at vekst og seksuell utvikling er forsinket hos CF-pasienter, delvis på grunn av ernæringsmessige mangler og alvorlighetsgraden av deres kroniske lungesykdom. Disse forsinkelsene er ledsaget av lave nivåer av kjønnshormoner: luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH).

Målet med den nåværende studien var å evaluere endokrin pankreasfunksjon, benmetabolisme og respiratoriske endringer gjennom det første året med LUM-IVA-behandling hos voksne pasienter.

Materialer og metoder Studiedesign og deltakere Studien var en prospektiv, enkeltsenter, observasjonsstudie fra den virkelige verden på F508del homozygote voksne CF-pasienter, som startet behandling med LUM-IVA og ble fulgt i ett år. Gravide og ammende kvinner; mottakere av solide organer eller hematologiske transplantasjoner; alkohol- eller narkotikamisbrukere; Pasienter med en akutt øvre eller nedre luftveisinfeksjon, og de med PEx eller endringer i behandling for lungesykdom innen 28 dager før dag 1 (første dose av studiemedikamentet) ble ekskludert.

Alle forsøkspersoner fikk 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor (LUM-IVA) filmdrasjerte tabletter med fast dose for oral administrering hver 12. time. Alle deltakerne forble på sitt stabile CF-medisinregime før studien gjennom året. De ble fulgt i CF-senteret ved Carmel Medical Center, Haifa, Israel mellom 2016 og 2019. Institusjonsstyret gjennomgikk og godkjente studieprotokollen. Alle pasienter ga skriftlig informert samtykke.

Studieperiode Screeningsperioden var fra dag -28 til og med dag -1. Behandlingsperioden var fra dag 1 (første dose av studiemedikamentet) gjennom 12 måneder ± 7 dager. Fem klinikkbesøk ble gjennomført på dag 1 og i uke 12, 24, 36 og 48 (± 7 dager).

Ved screening (V0) og etter 12 måneder (V5) gjennomgikk pasientene en svettetest, oral glukosetoleransetest (OGTT) hos pasienter uten CF-relatert diabetes (CFRD), computertomografi (CT) og en bentetthetsevaluering ved bruk av Dual- energi røntgen absorptiometri (DEXA). Evalueringer utført under hvert besøk inkluderte: registrering av CF-relaterte symptomer, behandlinger, fysisk undersøkelse, vitale tegn, målinger av kroppsmasseindeks (BMI), lungefunksjonstester (PFT), laboratorietester, sputumkultur og sykdomsspesifikk livskvalitetsevaluering ved hjelp av Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQR).

Studievurderinger Det primære endepunktet var den absolutte endringen fra baseline gjennom 12 måneder i prosentandelen av forutsagt tvungen ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1), tvungen vital kapasitet (FVC) og tvungen ekspirasjonsstrøm mellom 25-75 (FEF25-75). Spirometri ble utført i samsvar med American Thoracic Society/ European Respiratory Society (ATS/ERS) Task Force, ved bruk av et KoKo® spirometer (n-Spire Healthcare, Inc., Longmont CO, USA).

Viktige sekundære endepunkter inkluderte den absolutte og relative endringen fra baseline gjennom 12 måneder i (1) metabolske faktorer, inkludert BMI, OGTT (75 g glukose ble inntatt oralt, og glukose, insulin og c-peptid ble undersøkt ved inntak, 1 time og 2 timer senere), Albumin og HbA1C; (2) beinhelsefaktorer inkludert paratyreoideahormon (PTH), alkalisk fosfatase, fosfor og kalsiumnivåer; A, D, E vitaminnivåer, Urin Ca/Cr-forhold; og DEXA-skanninger (3) Hormonelle faktorer inkludert; luteiniserende hormon (LH), follikkelstimulerende hormon (FSH), testosteron- og østradiolnivåer; og (4) evaluering av CFTR-funksjon gjennom konsentrasjon av svetteklorid Ytterligere evalueringer inkluderte (1) CT-skanninger av brystet som ble utført og skåret ved bruk av Bhalla-skåringsmetoden av en radiolog-etterforsker (totalskåren varierer fra 9 til 25, med en høyere poengsum som indikerer mer alvorlige strukturelle lungeforandringer); (2) Den pasientrapporterte CFQ-R respirasjonsdomene-skåren (skåre varierer fra 0 til 100, med høyere skårer som indikerer en bedre livskvalitet og 4 poeng som anses å være en minimal klinisk viktig forskjell) (3) sikkerhetsparametere (elektrolytter, lever- og nyrefunksjonstest, koagulasjonsfunksjon) og (3) lungeeksaserbasjoner (PEx). En PEx ble definert som en forverring av luftveissymptomer som førte til en endring i behandlingen. Hver PEx ble regnet som en separat hendelse, og antall PEx i året før behandlingsstart med LUM-IVA ble sammenlignet med PEx i året på behandlingen. Vi dokumenterte: antall eksacerbasjoner, oral vs. intravenøs antibiotikabehandling, sykehusinnleggelser, tilstedeværelse av feber >38°C, laboratorieparametre (tall hvite blodlegemer [WBC], absolutt antall nøytrofile [ANC], C-reaktivt protein [CRP] kl. PEx-start hos innlagte pasienter), sputumkulturresultater og tid til neste PEx.