Tosielämän arviointi Lumacaftor/Ivacaftorin monielinvaikutuksista F508del-homotsygoottisen kystisen fibroosin potilailla.

Johdanto Kystinen fibroosi (CF) on geneettinen monisysteemisairaus, jolle on tunnusomaista haiman vajaatoiminta (PI) ja krooniset hengitystieinfektiot, jotka liittyvät keuhkojen toiminnan menettämiseen, toistuviin keuhkojen pahenemiseen (PEx) ja viime kädessä hengitysvajaukseen. F508del, yhden aminohapon deleetio, on yleisin CF:n aiheuttava mutaatio. Heinäkuussa 2015 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi Lumacaftor/Ivacaftor-yhdistelmän (Orkambi®, Vertex-lääkkeet) käytettäväksi potilailla, joilla on F508del-mutaation suhteen homotsygoottinen CF. Lyhyesti sanottuna tämä korjaajan (Lumacaftor) ja potentiaattorin (Ivacaftor) yhdistelmä palauttaa osittain membraanisen CF-transmembraanisen säätelijän (CFTR) proteiinin aktiivisuuden. Lumacaftor parantaa F508del CFTR:n prosessointia ja sen kulkeutumista solun pintaan, kun taas Ivacaftor lisää todennäköisyyttä kanavan avautumiseen ja sen kloridin kulkeutumiseen. Kliinisissä tutkimuksissa Lumacaftor-Ivacaftor (LUM-IVA) -hoito F508delin suhteen homotsygoottisilla henkilöillä johti keuhkojen toiminnan ja painon lisääntymiseen sekä PEx- ja CF-sairaalahoitojen määrän merkittävään vähenemiseen.

Keuhkojen ulkopuoliset komplikaatiot ovat yleisiä CF:ssä. Näistä CF-aiheinen diabetes (CFRD) on yksi huonoimmista ennustetekijöistä. Ihmisillä, joilla oli Ivakaftoriin reagoivia porttimutaatioita, hoitoon liittyi insuliinierityksen paraneminen glukoosialtistuksen jälkeen.

Toinen tärkeä keuhkojen ulkopuolinen komplikaatio on CF-luun sairaus (CFBD), jolle on ominaista alhainen luun mineraalitiheys. Osteopeniaa ja murtumia todetaan 50–75 %:lla potilaista, joilla on diagnosoitu CF. Syitä näihin sairauksiin ovat rasvaliukoisten vitamiinien imeytymishäiriö, sukupuolihormonikoostumuksen monimutkainen poikkeavuus, primaarinen CFTR-häiriö, krooninen infektio ja tulehdus sekä pitkälle edenneestä hengitysvajauksesta johtuva alhainen luustoa rakentava harjoitus. Tiedetään hyvin, että kasvu ja seksuaalinen kehitys viivästyvät CF-potilailla, mikä johtuu osittain ravitsemuspuutteista ja kroonisen keuhkosairauden vakavuudesta. Näihin viivästyksiin liittyy alhainen sukupuolihormonitaso: luteinisoiva hormoni (LH) ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH).

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida haiman endokriinistä toimintaa, luun aineenvaihduntaa ja hengityselinten muutoksia ensimmäisen LUM-IVA-hoidon aikana aikuispotilailla.

Materiaalit ja menetelmät Tutkimuksen suunnittelu ja osallistujat Tutkimus oli prospektiivinen, yhden keskuksen havainnollinen tosielämän tutkimus F508del homotsygoottisilla aikuisilla CF-potilailla, jotka aloittivat LUM-IVA-hoidon ja joita seurattiin vuoden ajan. Raskaana olevat ja imettävät naiset; kiinteän elimen tai hematologisen siirteen vastaanottajat; alkoholin tai huumeiden väärinkäyttäjät; potilaat, joilla oli akuutti ylempien tai alempien hengitysteiden infektio, ja potilaat, joilla oli PEx tai keuhkosairauden hoitoon muutoksia 28 päivän sisällä ennen päivää 1 (tutkimuslääkkeen ensimmäinen annos).

Kaikki koehenkilöt saivat 400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor (LUM-IVA) kiinteäannoksisia kalvopäällysteisiä yhdistelmätabletteja suun kautta 12 tunnin välein. Kaikki osallistujat pysyivät tutkimusta edeltävällä stabiililla CF-lääkitysohjelmallaan läpi vuoden. Heitä seurattiin CF-keskuksessa Carmel Medical Centerissä, Haifassa, Israelissa vuosina 2016–2019. Toimielinlautakunta tarkasteli ja hyväksyi tutkimussuunnitelman. Kaikki potilaat antoivat kirjallisen suostumuksen.

Tutkimusjakso Seulontajakso oli päivästä -28 päivään -1. Hoitojakso oli päivästä 1 (ensimmäinen tutkimuslääkkeen annos) 12 kuukauden ± 7 päivään. Viisi klinikkakäyntiä tehtiin päivänä 1 ja viikoilla 12, 24, 36 ja 48 (± 7 päivää).

Seulonnassa (V0) ja 12 kuukauden iässä (V5) potilaille tehtiin hikoilutesti, oraalinen glukoositoleranssitesti (OGTT) potilailla, joilla ei ollut CF:hen liittyvää diabetesta (CFRD), rintakehän tietokonetomografia (CT) ja luun tiheyden arviointi Dual- energiaröntgenabsorptiometria (DEXA). Jokaisen käynnin aikana suoritettuihin arviointeihin sisältyi: CF-oireiden kirjaaminen, hoidot, fyysinen tutkimus, elintoimintojen, painoindeksin (BMI) mittaukset, keuhkojen toimintatestit (PFT), laboratoriotutkimukset, yskösviljely ja sairauskohtaisen elämänlaadun arviointi käyttämällä Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQR) -kyselyä.

Tutkimuksen arvioinnit Ensisijainen päätetapahtuma oli absoluuttinen muutos lähtötilanteesta 12 kuukauden aikana ennustetun uloshengitystilavuuden prosenttiosuudessa 1 sekunnissa (FEV1), pakotetussa vitaalikapasiteetissa (FVC) ja pakotetussa uloshengitysvirtauksessa välillä 25–75 (FEF25–75). Spirometria suoritettiin American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) Task Force -työryhmän mukaisesti käyttäen KoKo®-spirometriä (n-Spire Healthcare, Inc., Longmont CO, USA).

Keskeisiä toissijaisia ​​päätepisteitä olivat absoluuttinen ja suhteellinen muutos lähtötilanteesta 12 kuukauden aikana (1) metabolisissa tekijöissä, mukaan lukien BMI, OGTT (75 g glukoosia nautittiin suun kautta ja glukoosi, insuliini ja c-peptidi tutkittiin nielemisen yhteydessä, 1 tunti ja 2 tuntia myöhemmin), albumiini ja HbA1C; (2) luuston terveystekijät, mukaan lukien lisäkilpirauhashormoni (PTH), alkalinen fosfataasi, fosfori- ja kalsiumtasot; A-, D-, E-vitamiinitasot, virtsan Ca/Cr-suhde; ja DEXA-skannaukset (3) Hormonaaliset tekijät mukaan lukien; luteinisoiva hormoni (LH), follikkelia stimuloiva hormoni (FSH), testosteroni- ja estradiolitasot; ja (4) CFTR-toiminnan arviointi hikikloridipitoisuuden avulla. Lisäarvioinnit sisälsivät (1) rintakehän CT-skannaukset, jotka radiologi-tutkija teki ja pisteytti Bhallan pisteytysmenetelmällä (kokonaispistemäärä vaihtelee välillä 9-25, korkeampi pisteet, jotka osoittavat vakavampia rakenteellisia keuhkojen muutoksia); (2) Potilaan ilmoittama CFQ-R-hengitysalueen pistemäärä (pisteet vaihtelevat välillä 0–100, korkeammat pisteet osoittavat parempaa elämänlaatua ja 4 pistettä, joiden katsotaan olevan kliinisesti pieni ero) (3) turvallisuusparametrit (elektrolyytit, maksan ja munuaisten toimintakoe, hyytymistoiminto) ja (3) keuhkojen pahenemisvaiheet (PEx). PEx määriteltiin hengitystieoireiden pahenemiseksi, joka johti hoidon muutokseen. Jokainen PEx laskettiin erilliseksi tapahtumaksi, ja PEx:ien määrää LUM-IVA-hoidon aloittamista edeltävänä vuonna verrattiin hoitovuoden PEx:ään. Dokumentoimme: pahenemisvaiheet, oraalinen vs. suonensisäinen antibioottihoito, sairaalahoidot, kuume >38°C, laboratorioparametrit (valkosolujen määrä [WBC], absoluuttinen neutrofiilien määrä [ANC], C-reaktiivinen proteiini [CRP] klo. PEx-aloitus sairaalapotilailla), yskösviljelytulokset ja aika seuraavaan PEx:ään.