Evaluatie in het echte leven van de multi-orgaaneffecten van Lumacaftor/Ivacaftor op F508del homozygote cystic fibrosis-patiënten.

Inleiding Cystic fibrosis (CF) is een genetische multisysteemziekte die wordt gekenmerkt door pancreasinsufficiëntie (PI) en chronische luchtweginfecties die gepaard gaan met verlies van longfunctie, herhaalde longexacerbaties (PEx) en uiteindelijk ademhalingsfalen. F508del, de deletie van een enkel aminozuur, is de meest voorkomende mutatie die CF veroorzaakt. In juli 2015 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration de combinatie Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®, Vertex Pharmaceuticals) goed voor gebruik bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie. In het kort, deze combinatie van een corrector (Lumacaftor) en potentiator (Ivacaftor) herstelt gedeeltelijk de activiteit van het membraneuze CF transmembraan regulator (CFTR) eiwit. Lumacaftor verbetert de verwerking van F508del CFTR en het transport ervan naar het celoppervlak, terwijl Ivacaftor de kans vergroot dat het kanaal open is en het transport van chloride vergroot. In klinische onderzoeken leidde behandeling met Lumacaftor-Ivacaftor (LUM-IVA) bij personen die homozygoot waren voor F508del tot een toename van de longfunctie, het gewicht en een significante vermindering van de frequentie van PEx- en CF-gerelateerde ziekenhuisopnames.

Extrapulmonale complicaties komen vaak voor bij CF. Hiervan is CF-gerelateerde diabetes (CFRD) een van de slechtste prognostische factoren. Bij mensen met gating-mutaties die op Ivacaftor reageerden, ging de behandeling gepaard met een verbetering van de insulinesecretie na glucoseprovocatie.

Een andere belangrijke extrapulmonale complicatie is CF-botziekte (CFBD), gekenmerkt door een lage botmineraaldichtheid. Osteopenie en fracturen worden opgemerkt bij 50-75% van de patiënten met de diagnose CF. De redenen voor die pathologieën zijn malabsorptie van in vet oplosbare vitamines, een complexe afwijking van de samenstelling van geslachtshormonen, primaire CFTR-disfunctie, chronische infectie en ontsteking, en lage niveaus van botopbouwende oefeningen als gevolg van vergevorderde ademhalingsproblemen. Het is algemeen bekend dat de groei en seksuele ontwikkeling bij CF-patiënten vertraagd is, deels als gevolg van voedingstekorten en de ernst van hun chronische longziekte. Deze vertragingen gaan gepaard met lage niveaus van geslachtshormonen: luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH).

Het doel van de huidige studie was het evalueren van de endocriene pancreasfunctie, het botmetabolisme en ademhalingsveranderingen tijdens het eerste jaar van LUM-IVA-behandeling bij volwassen patiënten.

Materialen en methoden Onderzoeksopzet en deelnemers Het onderzoek was een prospectief, single-center, observationeel real-world onderzoek bij F508del homozygote volwassen CF-patiënten, die begonnen met de behandeling met LUM-IVA en gedurende een jaar werden gevolgd. Zwangere en zogende vrouwen; ontvangers van solide organen of hematologische transplantaties; alcohol- of drugsmisbruikers; patiënten met een acute infectie van de bovenste of onderste luchtwegen, en patiënten met PEx of veranderingen in therapie voor longziekte binnen 28 dagen vóór dag 1 (eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) werden uitgesloten.

Alle proefpersonen kregen om de 12 uur 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor (LUM-IVA) filmomhulde tabletten met vaste dosiscombinatie voor orale toediening. Alle deelnemers bleven het hele jaar door op hun stabiele CF-medicatieregime van voor de studie. Ze werden tussen 2016 en 2019 gevolgd in het CF-centrum van Carmel Medical Center, Haifa, Israël. Het instellingsbestuur heeft het onderzoeksprotocol beoordeeld en goedgekeurd. Alle patiënten hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.

Studieperiode De screeningsperiode liep van dag -28 tot en met dag -1. De behandelingsperiode was van dag 1 (eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel) tot 12 maanden ± 7 dagen. Vijf polikliniekbezoeken werden uitgevoerd op dag 1 en in week 12, 24, 36 en 48 (± 7 dagen).

Bij screening (V0) en na 12 maanden (V5) ondergingen de patiënten een zweettest, een orale glucosetolerantietest (OGTT) bij patiënten zonder CF-gerelateerde diabetes (CFRD), computertomografie op de borst (CT) en een evaluatie van de botdichtheid met behulp van Dual- energie x-ray absorptiometrie (DEXA). Tijdens elk bezoek uitgevoerde evaluaties omvatten: registratie van CF-gerelateerde symptomen, behandelingen, lichamelijk onderzoek, vitale functies, metingen van de body mass index (BMI), longfunctietesten (PFT), laboratoriumtesten, sputumkweek en ziektespecifieke evaluatie van de kwaliteit van leven met behulp van de Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQR).

Onderzoeksbeoordelingen Het primaire eindpunt was de absolute verandering vanaf baseline gedurende 12 maanden in het percentage van voorspeld geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1), geforceerde vitale capaciteit (FVC) en geforceerde expiratoire flow tussen 25-75 (FEF25-75). Spirometrie werd uitgevoerd in overeenstemming met de American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) Task Force, met behulp van een KoKo®-spirometer (n-Spire Healthcare, Inc., Longmont CO, VS).

Belangrijke secundaire eindpunten waren de absolute en relatieve verandering vanaf baseline tot 12 maanden in (1) metabole factoren, waaronder BMI, OGTT (75 g glucose werd oraal ingenomen en glucose, insuline en c-peptide werden onderzocht op het moment van inname, 1 uur en 2 uur later), albumine en HbA1C; (2) botgezondheidsfactoren, waaronder bijschildklierhormoon (PTH), alkalische fosfatase, fosfaat, en calciumgehalten; A-, D-, E-vitaminewaarden, Urine Ca/Cr-verhouding; en DEXA-scans (3) Hormonale factoren waaronder; luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH), testosteron- en oestradiolspiegels; en (4) evaluatie van de CFTR-functie door concentratie van zweetchloride. Aanvullende evaluaties omvatten (1) CT-scans van de borstkas die werden uitgevoerd en gescoord met behulp van de Bhalla-scoringsmethode door een radioloog-onderzoeker (de totale score varieert van 9 tot 25, met een hogere score die meer ernstige structurele longveranderingen aangeeft); (2) De door de patiënt gerapporteerde CFQ-R respiratoire domeinscore (scores variëren van 0 tot 100, waarbij hogere scores wijzen op een betere kwaliteit van leven en 4 punten die worden beschouwd als een minimaal klinisch belangrijk verschil) (3) veiligheidsparameters (elektrolyten, lever- en nierfunctietest, stollingsfunctie) en (3) longexacerbaties (PEx). Een PEx werd gedefinieerd als een verslechtering van de ademhalingssymptomen die leidde tot een verandering in de behandeling. Elke PEx werd geteld als een afzonderlijke gebeurtenis en het aantal PEx in het jaar voorafgaand aan de start van de behandeling met LUM-IVA werd vergeleken met PEx in het jaar van de behandeling. We documenteerden: aantal exacerbaties, orale vs. intraveneuze antibioticabehandeling, ziekenhuisopnames, aanwezigheid van koorts >38°C, laboratoriumparameters (aantal witte bloedcellen [WBC], absoluut aantal neutrofielen [ANC], C-reactief proteïne [CRP] bij PEx-start bij gehospitaliseerde patiënten), sputumkweekresultaten en tijd tot volgende PEx.