Real Life Evaluering af Multi-organ Effekter af Lumacaftor/Ivacaftor på F508del Homozygot Cystisk Fibrose patienter.

Introduktion Cystisk fibrose (CF) er en genetisk multisystemsygdom, der er karakteriseret ved bugspytkirtelinsufficiens (PI) og kroniske luftvejsinfektioner forbundet med tab af lungefunktion, gentagne pulmonale eksacerbationer (PEx) og i sidste ende respirationssvigt. F508del, deletionen af ​​en enkelt aminosyre, er den mest almindelige mutation, der forårsager CF. I juli 2015 godkendte U.S. Food and Drug Administration kombinationen Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®, Vertex pharmaceuticals) til brug hos patienter med CF, der er homozygote for F508del-mutationen. Kort fortalt genopretter denne kombination af en korrektor (Lumacaftor) og potentiator (Ivacaftor) delvist aktiviteten af ​​det membranøse CF transmembrane regulator (CFTR) protein. Lumacaftor forbedrer behandlingen af ​​F508del CFTR og dens transport til celleoverfladen, mens Ivacaftor øger sandsynligheden for, at kanalen er åben og dens transport af klorid. I kliniske forsøg førte behandling med Lumacaftor-Ivacaftor (LUM-IVA) hos personer homozygote for F508del til en stigning i lungefunktion, vægt og en signifikant reduktion i hyppigheden af ​​PEx- og CF-relaterede indlæggelser.

Ekstrapulmonale komplikationer er almindelige ved CF. Af disse er CF-relateret diabetes (CFRD) en af ​​de værste prognostiske faktorer. Hos personer med gating-mutationer, der reagerede på Ivacaftor, var behandlingen forbundet med en forbedring af insulinsekretionen efter glukosepåvirkning.

En anden vigtig ekstrapulmonal komplikation er CF-knoglesygdom (CFBD), karakteriseret ved lav knoglemineraltæthed. Osteopeni og frakturer er noteret blandt 50-75% af patienter diagnosticeret med CF. Årsagerne til disse patologier er malabsorption af fedtopløselige vitaminer, en kompleks abnormitet i kønshormonsammensætningen, primær CFTR-dysfunktion, kronisk infektion og inflammation og lave niveauer af knogleopbyggende træning som følge af avanceret respiratorisk kompromittering. Det er velkendt, at vækst og seksuel udvikling er forsinket hos CF-patienter, til dels på grund af ernæringsmæssige mangler og sværhedsgraden af ​​deres kroniske lungesygdom. Disse forsinkelser er ledsaget af lave niveauer af kønshormoner: luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH).

Formålet med det aktuelle studie var at evaluere endokrin bugspytkirtelfunktion, knoglemetabolisme og åndedrætsændringer gennem det første år af LUM-IVA-behandling hos voksne patienter.

Materialer og metoder Undersøgelsesdesign og deltagere Undersøgelsen var et prospektivt, enkeltcenter, observationelt virkelighedsstudie på F508del homozygote voksne CF-patienter, som påbegyndte behandling med LUM-IVA og blev fulgt i et år. Gravide og ammende kvinder; modtagere af faste organer eller hæmatologiske transplantationer; alkohol- eller stofmisbrugere; patienter med en akut øvre eller nedre luftvejsinfektion og dem med PEx eller ændringer i behandling for lungesygdom inden for 28 dage før dag 1 (første dosis af undersøgelseslægemidlet) blev udelukket.

Alle forsøgspersoner fik 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor (LUM-IVA) fastdosis kombinationsfilmovertrukne tabletter til oral administration hver 12. time. Alle deltagere forblev på deres præ-studie stabile CF medicin regime gennem året. De blev fulgt i CF-centret på Carmel Medical Center, Haifa, Israel mellem 2016 og 2019. Institutionsbestyrelsen gennemgik og godkendte undersøgelsesprotokollen. Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke.

Undersøgelsesperiode Screeningsperioden var fra dag -28 til og med dag -1. Behandlingsperioden var fra dag 1 (første dosis af undersøgelseslægemidlet) gennem 12 måneder ± 7 dage. Fem klinikbesøg blev gennemført på dag 1 og i uge 12, 24, 36 og 48 (± 7 dage).

Ved screening (V0) og efter 12 måneder (V5) gennemgik patienterne en svedtest, Oral glucosetolerancetest (OGTT) hos patienter uden CF-relateret diabetes (CFRD), thorax computertomografi (CT) og en knogletæthedsvurdering ved hjælp af Dual- energi røntgen absorptiometri (DEXA). Evalueringer udført under hvert besøg omfattede: registrering af CF-relaterede symptomer, behandlinger, fysisk undersøgelse, vitale tegn, body mass index (BMI) målinger, lungefunktionstest (PFT), laboratorietest, sputumkultur og sygdomsspecifik livskvalitetsevaluering ved hjælp af Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQR).

Studievurderinger Det primære endepunkt var den absolutte ændring fra baseline gennem 12 måneder i procentdelen af ​​forudsagt forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1), forceret vitalkapacitet (FVC) og forceret ekspiratorisk flow mellem 25-75 (FEF25-75). Spirometri blev udført i overensstemmelse med American Thoracic Society/ European Respiratory Society (ATS/ERS) Task Force ved hjælp af et KoKo® spirometer (n-Spire Healthcare, Inc., Longmont CO, USA).

Nøgle sekundære endepunkter inkluderede den absolutte og relative ændring fra baseline gennem 12 måneder i (1) metaboliske faktorer, inklusive BMI, OGTT (75 g glucose blev indtaget oralt, og glucose, insulin og c-peptid blev undersøgt på tidspunktet for indtagelse, 1 time og 2 timer senere), Albumin og HbA1C; (2) knoglesundhedsfaktorer, herunder parathyroidhormon (PTH), alkalisk fosfatase, fosfor og calciumniveauer; A, D, E vitaminniveauer, Urin Ca/Cr-forhold; og DEXA-scanninger (3) Hormonelle faktorer, herunder; luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH), testosteron og østradiol niveauer; og (4) evaluering af CFTR-funktionen gennem koncentration af svedklorid. Yderligere evalueringer omfattede (1) CT-scanninger af brystet, der blev udført og scoret ved hjælp af Bhalla-scoringsmetoden af ​​en radiolog-investigator (den samlede score varierer fra 9 til 25, med en højere score, der indikerer mere alvorlige strukturelle lungeændringer); (2) Den patientrapporterede CFQ-R respiratoriske domæne-score (score spænder fra 0 til 100, med højere score, der indikerer en bedre livskvalitet og 4 point, der anses for at være en minimal klinisk vigtig forskel) (3) sikkerhedsparametre (elektrolytter, lever- og nyrefunktionstest, koagulationsfunktion) og (3) pulmonale eksacerbationer (PEx). En PEx blev defineret som en forværring af luftvejssymptomer, der førte til en ændring i behandlingen. Hver PEx blev talt som en separat hændelse, og antallet af PEx i året før påbegyndelse af behandling med LUM-IVA blev sammenlignet med PEx i året på behandlingen. Vi dokumenterede: antal eksacerbationer, oral vs. intravenøs antibiotikabehandling, indlæggelser, tilstedeværelse af feber >38°C, laboratorieparametre (antal hvide blodlegemer [WBC], absolut neutrofiltal [ANC], C-reaktivt protein [CRP] kl. PEx-start hos indlagte patienter), sputumkulturresultater og tid til næste PEx.