Praxisnahe Bewertung der Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf mehrere Organe bei Patienten mit homozygoter F508del-Mukoviszidose.

Einleitung Zystische Fibrose (CF) ist eine genetische Multisystemerkrankung, die durch Pankreasinsuffizienz (PI) und chronische Atemwegsinfektionen gekennzeichnet ist, die mit einem Verlust der Lungenfunktion, wiederholten Lungenexazerbationen (PEx) und letztendlich Atemversagen einhergehen. F508del, die Deletion einer einzelnen Aminosäure, ist die häufigste Mutation, die CF verursacht. Im Juli 2015 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration die Kombination Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®, Vertex Pharmaceuticals) zur Verwendung bei Patienten mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind. Kurz gesagt stellt diese Kombination aus einem Korrektor (Lumacaftor) und einem Potentiator (Ivacaftor) die Aktivität des membranösen CF-Transmembranregulator-Proteins (CFTR) teilweise wieder her. Lumacaftor verbessert die Verarbeitung von F508del CFTR und seinen Transport zur Zelloberfläche, während Ivacaftor die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass der Kanal geöffnet ist, und seinen Chloridtransport erhöht. In klinischen Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor-Ivacaftor (LUM-IVA) bei Personen, die homozygot für F508del waren, zu einer Steigerung der Lungenfunktion und des Lungengewichts sowie zu einer deutlichen Verringerung der Häufigkeit von PEx- und CF-bedingten Krankenhauseinweisungen.

Extrapulmonale Komplikationen sind bei CF häufig. Von diesen ist CF-bedingter Diabetes (CFRD) einer der schlechtesten Prognosefaktoren. Bei Personen mit Gating-Mutationen, die auf Ivacaftor ansprachen, war die Behandlung mit einer Verbesserung der Insulinsekretion nach Glukosebelastung verbunden.

Eine weitere wichtige extrapulmonale Komplikation ist die CF-Knochenerkrankung (CFBD), die durch eine niedrige Knochenmineraldichte gekennzeichnet ist. Osteopenie und Frakturen werden bei 50–75 % der Patienten mit diagnostizierter CF festgestellt. Die Gründe für diese Pathologien sind eine schlechte Absorption fettlöslicher Vitamine, eine komplexe Anomalie der Sexualhormonzusammensetzung, eine primäre CFTR-Dysfunktion, chronische Infektionen und Entzündungen sowie ein geringes Maß an Knochenaufbauübungen aufgrund einer fortgeschrittenen Atemwegsbeeinträchtigung. Es ist bekannt, dass das Wachstum und die sexuelle Entwicklung bei CF-Patienten verzögert sind, was zum Teil auf Mangelernährung und die Schwere ihrer chronischen Lungenerkrankung zurückzuführen ist. Diese Verzögerungen gehen mit einem niedrigen Spiegel an Sexualhormonen einher: luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH).

Ziel der aktuellen Studie war es, die endokrine Pankreasfunktion, den Knochenstoffwechsel und respiratorische Veränderungen im ersten Jahr der LUM-IVA-Behandlung bei erwachsenen Patienten zu bewerten.

Materialien und Methoden Studiendesign und Teilnehmer Bei der Studie handelte es sich um eine prospektive, monozentrische, praxisnahe Beobachtungsstudie an homozygoten erwachsenen F508del-CF-Patienten, die mit der Behandlung mit LUM-IVA begannen und ein Jahr lang beobachtet wurden. Schwangere und stillende Frauen; Empfänger von soliden Organen oder hämatologischen Transplantaten; Alkohol- oder Drogenabhängige; Patienten mit einer akuten Infektion der oberen oder unteren Atemwege sowie Patienten mit PEx oder Änderungen in der Therapie einer Lungenerkrankung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 (erste Dosis des Studienmedikaments) wurden ausgeschlossen.

Alle Probanden erhielten alle 12 Stunden 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor (LUM-IVA) als Kombinationsfilmtabletten mit fester Dosis zur oralen Verabreichung. Alle Teilnehmer behielten das ganze Jahr über ihre stabilen CF-Medikamenten vor der Studie bei. Sie wurden zwischen 2016 und 2019 im CF-Zentrum des Carmel Medical Center, Haifa, Israel, betreut. Der institutionelle Vorstand überprüfte und genehmigte das Studienprotokoll. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Studienzeitraum Der Screening-Zeitraum erstreckte sich vom Tag -28 bis zum Tag -1. Der Behandlungszeitraum erstreckte sich vom ersten Tag (erste Dosis des Studienmedikaments) über 12 Monate ± 7 Tage. Am ersten Tag und in den Wochen 12, 24, 36 und 48 (± 7 Tage) wurden fünf Klinikbesuche durchgeführt.

Beim Screening (V0) und nach 12 Monaten (V5) wurden die Patienten einem Schweißtest, einem oralen Glukosetoleranztest (OGTT) bei Patienten ohne CF-bedingtem Diabetes (CFRD), einer Thorax-Computertomographie (CT) und einer Knochendichtebestimmung mittels Dual-Diabetes unterzogen. Energie-Röntgenabsorptiometrie (DEXA). Zu den bei jedem Besuch durchgeführten Bewertungen gehörten: Aufzeichnung CF-bedingter Symptome, Behandlungen, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, Messungen des Body-Mass-Index (BMI), Lungenfunktionstests (PFT), Labortests, Sputumkultur und krankheitsspezifische Bewertung der Lebensqualität unter Verwendung des Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQR).

Studienbewertungen Der primäre Endpunkt war die absolute Veränderung des prognostizierten Prozentsatzes des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1), der forcierten Vitalkapazität (FVC) und des forcierten Exspirationsflusses zwischen 25 und 75 (FEF25–75) vom Ausgangswert über einen Zeitraum von 12 Monaten. Die Spirometrie wurde in Übereinstimmung mit der Task Force der American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) unter Verwendung eines KoKo®-Spirometers (n-Spire Healthcare, Inc., Longmont CO, USA) durchgeführt.

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten die absolute und relative Veränderung von (1) Stoffwechselfaktoren, einschließlich BMI, OGTT (75 g Glukose wurden oral eingenommen, und Glukose, Insulin und C-Peptid wurden zum Zeitpunkt der Einnahme untersucht, 1) vom Ausgangswert über 12 Monate hinweg Stunde und 2 Stunden später), Albumin und HbA1C; (2) Knochengesundheitsfaktoren, einschließlich Parathormon (PTH), alkalischer Phosphatase, Phosphor und Kalziumspiegel; A-, D- und E-Vitaminspiegel, Ca/Cr-Verhältnis im Urin; und DEXA-Scans (3) Hormonelle Faktoren, einschließlich; luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Testosteron- und Östradiolspiegel; und (4) Bewertung der CFTR-Funktion anhand der Konzentration von Schweißchlorid. Zusätzliche Bewertungen umfassten (1) Brust-CT-Scans, die von einem Radiologen-Untersucher mithilfe der Bhalla-Bewertungsmethode durchgeführt und bewertet wurden (die Gesamtpunktzahl reicht von 9 bis 25, wobei eine höhere Bewertung möglich ist). Score, der auf schwerwiegendere strukturelle Lungenveränderungen hinweist); (2) Der vom Patienten angegebene CFQ-R-Respirationsdomänen-Score (Scores reichen von 0 bis 100, wobei höhere Scores eine bessere Lebensqualität anzeigen und 4 Punkte als minimaler klinisch wichtiger Unterschied angesehen werden) (3) Sicherheitsparameter (Elektrolyte, Leber- und Nierenfunktionstest, Gerinnungsfunktion) und (3) Lungenexazerbationen (PEx). Ein PEx wurde als eine Verschlechterung der Atemwegssymptome definiert, die zu einer Änderung der Behandlung führte. Jeder PEx wurde als separates Ereignis gezählt und die Anzahl der PEx im Jahr vor Beginn der Behandlung mit LUM-IVA wurde mit der PEx im Jahr der Behandlung verglichen. Wir dokumentierten: Anzahl der Exazerbationen, orale vs. intravenöse Antibiotikabehandlung, Krankenhauseinweisungen, Vorliegen von Fieber >38°C, Laborparameter (Anzahl weißer Blutkörperchen [WBC], absolute Neutrophilenzahl [ANC], C-reaktives Protein [CRP] bei PEx-Beginn bei Krankenhauspatienten), Ergebnisse der Sputumkultur und Zeit bis zur nächsten PEx.