Hodnocení multiorgánových účinků Lumacaftoru/Ivacaftoru na pacienty s homozygotní cystickou fibrózou F508del v reálném životě.

Úvod Cystická fibróza (CF) je genetické multisystémové onemocnění, které je charakterizováno pankreatickou insuficiencí (PI) a chronickými infekcemi dýchacích cest spojenými se ztrátou plicních funkcí, opakovanými plicními exacerbacemi (PEx) a nakonec respiračním selháním. F508del, delece jedné aminokyseliny, je nejčastější mutací, která způsobuje CF. V červenci 2015 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv kombinaci Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®, Vertex pharmaceuticals) pro použití u pacientů s CF homozygotní pro mutaci F508del. Stručně řečeno, tato kombinace korektoru (Lumacaftor) a potenciátoru (Ivacaftor) částečně obnovuje aktivitu membránového proteinu transmembránového regulátoru CF (CFTR). Lumacaftor zlepšuje zpracování F508del CFTR a jeho transport na buněčný povrch, zatímco Ivacaftor zvyšuje pravděpodobnost otevření kanálu a jeho transportu chloridů. V klinických studiích vedla léčba Lumacaftorem-Ivacaftorem (LUM-IVA) u jedinců homozygotních pro F508del ke zvýšení plicních funkcí, hmotnosti a významnému snížení frekvence hospitalizací souvisejících s PEx a CF.

Extrapulmonální komplikace jsou u CF běžné. Z nich je diabetes související s CF (CFRD) jedním z nejhorších prognostických faktorů. U lidí s mutací gating reagující na Ivacaftor byla léčba spojena se zlepšením sekrece inzulínu po stimulaci glukózy.

Další důležitou mimoplicní komplikací je CF kostní onemocnění (CFBD), charakterizované nízkou hustotou kostních minerálů. Osteopenie a zlomeniny jsou zaznamenány u 50–75 % pacientů s diagnózou CF. Důvody těchto patologií jsou malabsorpce vitamínů rozpustných v tucích, komplexní abnormalita ve složení pohlavních hormonů, primární dysfunkce CFTR, chronická infekce a zánět a nízké úrovně cvičení při budování kostí v důsledku pokročilého respiračního ohrožení. Je dobře známo, že růst a sexuální vývoj je u pacientů s CF opožděn, částečně kvůli nutričním deficitům a závažnosti jejich chronického plicního onemocnění. Tato zpoždění jsou doprovázena nízkými hladinami pohlavních hormonů: luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH).

Cílem této studie bylo zhodnotit endokrinní funkci pankreatu, kostní metabolismus a respirační změny během prvního roku léčby LUM-IVA u dospělých pacientů.

Materiály a metody Návrh studie a účastníci Studie byla prospektivní, jednocentrová, observační studie v reálném světě u homozygotních dospělých pacientů s CF F508del, kteří zahájili léčbu LUM-IVA a byli sledováni po dobu jednoho roku. Těhotné a kojící ženy; příjemci solidních orgánů nebo hematologických transplantátů; osoby zneužívající alkohol nebo drogy; pacienti s akutní infekcí horních nebo dolních cest dýchacích a pacienti s PEx nebo změnami v léčbě plicního onemocnění během 28 dnů před 1. dnem (první dávka studovaného léku) byli vyloučeni.

Všichni jedinci dostávali 400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor (LUM-IVA) kombinované potahované tablety s pevnou dávkou pro perorální podání každých 12 hodin. Všichni účastníci zůstali po celý rok na svém stabilním režimu léčby CF před studií. V letech 2016 až 2019 byli sledováni v CF centru v Carmel Medical Center, Haifa, Izrael. Institucionální rada přezkoumala a schválila protokol studie. Všichni pacienti poskytli písemný informovaný souhlas.

Období studie Období screeningu bylo od dne -28 do dne -1. Období léčby bylo od 1. dne (první dávka studovaného léčiva) do 12 měsíců ± 7 dnů. Bylo provedeno pět klinických návštěv v den 1 a v týdnech 12, 24, 36 a 48 (± 7 dní).

Při screeningu (V0) a po 12 měsících (V5) pacienti podstoupili potní test, orální glukózový toleranční test (OGTT) u pacientů bez CF souvisejícího diabetu (CFRD), hrudní počítačovou tomografii (CT) a vyhodnocení kostní denzity pomocí Dual- energetická rentgenová absorpciometrie (DEXA). Hodnocení prováděná během každé návštěvy zahrnovala: záznam příznaků souvisejících s CF, léčby, fyzikální vyšetření, vitální funkce, měření indexu tělesné hmotnosti (BMI), testy funkce plic (PFT), laboratorní testy, kultivaci sputa a hodnocení kvality života specifické pro onemocnění pomocí revidovaného dotazníku cystické fibrózy (CFQR).

Hodnocení studie Primárním cílovým parametrem byla absolutní změna procenta předpokládaného objemu usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1), usilovné vitální kapacity (FVC) a usilovného výdechového průtoku mezi 25-75 (FEF25-75) od výchozího stavu během 12 měsíců. Spirometrie byla prováděna v souladu s pracovní skupinou American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) za použití spirometru KoKo® (n-Spire Healthcare, Inc., Longmont CO, USA).

Klíčové sekundární koncové body zahrnovaly absolutní a relativní změnu od výchozí hodnoty po 12 měsíců v (1) metabolických faktorech, včetně BMI, OGTT (75 g glukózy bylo požito perorálně a glukóza, inzulín a c-peptid byly vyšetřeny v době požití, 1 hodinu a 2 hodiny později), albumin a HbA1C; (2) faktory zdraví kostí včetně parathormonu (PTH), alkalické fosfatázy, fosforu a hladiny vápníku; hladiny vitaminů A, D, E, poměr Ca/Cr v moči; a DEXA skeny (3) Hormonální faktory včetně; hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikuly stimulujícího hormonu (FSH), testosteronu a estradiolu; a (4) hodnocení funkce CFTR prostřednictvím koncentrace chloridu potu Další hodnocení zahrnovala (1) CT skeny hrudníku, které byly provedeny a skórovány pomocí Bhallovy skórovací metody radiologem-vyšetřovatelem (celkové skóre se pohybuje od 9 do 25, s vyšším skóre indikující závažnější strukturální změny plic); (2) Pacientem hlášené skóre respirační domény CFQ-R (skóre se pohybuje od 0 do 100, přičemž vyšší skóre ukazuje na lepší kvalitu života a 4 body jsou považovány za minimální klinicky významný rozdíl) (3) bezpečnostní parametry (elektrolyty, jaterní a ledvinové funkční testy, koagulační funkce) a (3) plicní exacerbace (PEx). PEx byl definován jako zhoršení respiračních symptomů, které vedlo ke změně léčby. Každý PEx byl započítán jako samostatná událost a počet PEx v roce před zahájením léčby LUM-IVA byl porovnán s PEx v roce léčby. Zdokumentovali jsme: počet exacerbací, perorální vs. nitrožilní léčba antibiotiky, hospitalizace, přítomnost horečky >38°C, laboratorní parametry (počet bílých krvinek [WBC], absolutní počet neutrofilů [ANC], C-reaktivní protein [CRP] při Začátek PEx u hospitalizovaných pacientů), výsledky kultivace sputa a čas do dalšího PEx.