IPSS-R 低リスクまたは中リスク MDS の成人の貧血を治療するための TP-0184 の研究

包含基準:

1. WHO 2016 分類による低リスク MDS (IPSS-R 低、中) の文書化された診断、de novo または二次。
2. 骨髄生検および/または吸引物は、疾患状態を評価するために投与前に実施され、完全なスクリーニングレビューの前にレビューに利用できます。 骨髄生検および/または吸引物が非生産的または非診断的である場合、手順を繰り返す必要があります。 ベースラインの 12 週間前までに実施された骨髄生検/吸引は、結果と最低 6 枚のスライドが利用可能であれば、繰り返す必要はありません。

3. ESA 治療に対する再発、難治性/抵抗性、不耐性、または不十分な反応。以下で定義されます。

   • IWG 2006による再発
   • 難治性/耐性 - 単剤または組み合わせ（例：G-CSFと）のいずれかで、以前のESAを含むレジメンに対してもはや維持されていない、または応答が記録されている; ESA レジメンは次のいずれかである必要があります。
   • 組み換えヒトエリスロポエチン（rHu EPO）≧500 IU/週で、少なくとも 8 回分または同等の用量;また
   • -ダルベポエチンアルファ≥300μgQ3Wで少なくとも4回の投与または同等;
   • 不耐症 - 不耐症または有害事象による導入後の任意の時点での単剤または併用（例：G-CSFとの併用）としての以前のESA含有レジメンの中止が記録されている

   不適切な反応 - 輸血サポートがない場合、1 g/dl 以上のヘモグロビンの上昇を示さない、少なくとも 12 週間の ESA 治療を受けている患者。

4. 5q欠失のある患者は、レナリドマイド治療に失敗したか不耐性である場合にのみ許可されます。

   o 国際ワーキンググループ 2006 MDS によると、臨床的および細胞遺伝学的反応として定義されるレナリドミドの不成功または不耐性: (1) 反応の欠如、または (2) 治療中の骨髄の進行、または以前の反応の有無、または (3) 二次的な失敗（骨髄の進行を伴わない以前の血液学的反応の喪失）、または（4）研究者の判断に基づく不寛容（以前の反応の有無にかかわらず、有害事象による治療の中止）（Prebet 2017）。 7

5. 赤血球輸血サポートの有無にかかわらず、以前に貧血の治療を受けた患者：

   1. -低輸血負荷（LTb）、治療前8週間で4赤血球単位未満を必要とするものとして定義（およびベースラインヘモグロビン<9.0 g / dL）、
   2. -治療前の8週間で4以上の赤血球単位を必要とするものとして定義される高輸血負荷（HTb）
6. -TP-0184の初回投与直前の少なくとも12週間の輸血歴。 この輸血データには、輸血前に測定されたヘモグロビン (輸血前 Hgb) が含まれている必要があります。
7. 試験への参加については、試験固有の手順を実行する前に、該当する ICH ガイドラインおよび地域および規制の要件に従って、患者から書面による署名付きの同意を適切に取得する必要があります。
8. 18歳以上である必要があります。
9. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）スコアが2以下の患者。
10. -治療する治験責任医師による平均余命が3か月（90日）以上の患者。

11. スクリーニング前28日（4週間）以内の臨床検査データ（複数のデータがある場合は、その期間中の最新データ）に基づき、以下の基準を満たす主要臓器機能が十分にある患者：

    1. 血清クレアチニン：≤1.8 x 正常範囲の上限（ULN）
    2. -ギルバート症候群の患者を除く、総ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）。 ギルバート症候群の患者は、直接ビリルビンが 2.0 x ULN 以下の場合、または総ビリルビンの上昇が骨髄内の活発な赤血球前駆体の破壊 (すなわち、無効な赤血球生成) に起因する場合、登録することができます。 輸血後の溶血による間接ビリルビンの上昇は許容されます。
    3. -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）：≤2.5 x ULN

    -心エコー図またはマルチゲート取得（MUGA）スキャンによる左室駆出率（LVEF）≥45％

12. ESA、G-CSF、および GM-CSF による以前の治療はすべて、サイクル 1 の 1 日目の投与の 14 日以上前に中止する必要があります。
13. -細胞傷害性化学療法剤、HMA（低メチル化剤）、ImiD（免疫調節イミド薬）、ラスパテルセプトおよび/または治験薬による前治療からの28日（4週間）のウォッシュアウト期間 患者への研究投薬が開始されます。
14. 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、TP-0184 の初回投与前 5 日以内に血清または尿妊娠検査で陰性でなければなりません。
15. -不妊症であるか、研究中および研究後7か月間適切な避妊方法を使用することに同意し、妊娠検査が陰性であり（出産の可能性のある女性の場合）、現在授乳していない;男性は、研究中および研究後4か月間、適切な避妊方法を使用することに同意します。
16. 患者は、研究全体の要件を順守でき、治療とフォローアップにアクセスできる必要があります。
17. -患者は、この試験に参加している間、他の介入臨床試験に参加しないことに同意します 研究治療中。 調査または観察研究に参加している患者は、この研究に参加する資格があります。

除外基準:

1. IPSS-R 高リスクまたは非常に高リスクの MDS。
2. -付随する重度の心血管疾患の存在; -うっ血性心不全（CHF）、心筋梗塞、狭心症、および/または治験責任医師が研究開始から6か月（180日）以内に決定した制御不能な不整脈。
3. 男性で> 465ミリ秒、女性で> 480ミリ秒の補正QT間隔（フリデリシアの補正式を使用）。
4. -登録前6か月（180日）以内の脳卒中、深部静脈血栓症（DVT）、肺または動脈塞栓症の病歴。

5. 鉄、ビタミンB12、または葉酸欠乏による臨床的に重大な貧血の存在、または自己免疫性または遺伝性溶血性貧血、または消化管出血。

   a.鉄の骨髄吸引染色、計算されたトランスフェリン飽和度（鉄/総鉄結合容量）≦20％、または血清フェリチン≦15 µg / Lによって決定される鉄欠乏。

   b. -鉄キレート剤は、登録前の少なくとも8週間、安定または減少用量の被験者を除き、除外されます

6. 骨髄性疾患による以前の同種または自家幹細胞移植
7. -AMLの診断の既知の歴史。
8. -コルチコステロイドの使用、MDS以外の病状への登録前の2週間以上の安定または減少（10 mg以下のプレドニゾンまたは同等の用量）の被験者を除く
9. 自己免疫性溶血性貧血の証拠がある場合、患者は除外されます 訂正された網状赤血球数（網状赤血球指数）が2％を超え、クームス​​試験が陽性であるか、間接ビリルビンが50％を超えています。
10. 最近悪性腫瘍と診断された患者は、治癒目的で治療された上皮内悪性腫瘍（例えば、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または子宮頸部の上皮内癌）を有する患者を除いて除外される。 より進行した悪性腫瘍の患者は、治癒目的で治療され、サイクル1の1日目より2年以上前に活動性疾患の証拠がない場合、登録が許可されます。
11. 抗生物質または抗真菌薬の全身投与を必要とする患者は、抗生物質または抗真菌薬の処方コースを完了し、臨床的に安定するまで適格ではありません。 局所抗生物質または抗真菌薬は許可されています。
12. -既知のHIV、活動性B型肝炎、および/または活動性C型肝炎感染。
13. -過去1か月間に臨床的に活動性のある制御されていない出血がある患者。
14. 血小板減少症 (血小板数 < 50,000/μL [50 x 109/L])。
15. 好中球減少症 (絶対好中球数 [ANC] <500 /µL [0.5 x 109/L])
16. 妊娠中または授乳中の女性。
17. -試験中および試験治療の最後の投与後7か月間、コンドームを2番目の効果的な避妊方法と組み合わせて使用​​することを望まない、出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者。
18. MRI画像検査を受けることができない。
19. スクリーニングMRIによる実質鉄過剰。
20. -このプロトコルで必要な手順を遵守したくない、または遵守できない患者。
21. 胃腸管の吸収障害を引き起こす可能性がある、または吸収不良による下痢を伴う短腸症候群を引き起こす可能性のある最近の手術を受けた。
22. -ベースラインでヘモクロマトーシスを知っているか、ヘモクロマトーシスの家族歴があります。
23. -心理的、家族的、社会的、または地理的条件の存在 研究者の意見では、研究プロトコルとフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる可能性があります。
24. -患者は、被験者が研究に参加することを妨げる重大な病状、検査室の異常、または精神疾患を持っています。
25. -最初の治験薬投与前14日以内の生ワクチン。 地域の保健当局によって承認された COVID-19 ワクチン (非生ワクチン) は許可されています。
26. CYP3A4 インデューサーが中等度から強力であることが知られている薬剤は、治験薬の初回投与の少なくとも 21 日前に中止する必要があります。 CYP3A4 阻害剤を中等度から中程度に強力であることが知られている薬剤は、治験薬の初回投与の 21 日前 (または半減期の 5 倍のいずれか短い方) に中止する必要があります。
27. -QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発する既知または可能性のある薬を投与された患者 過去7日以内。