Eine Studie zu TP-0184 zur Behandlung von Anämie bei Erwachsenen mit IPSS-R MDS mit niedrigem oder mittlerem Risiko

Einschlusskriterien:

1. Eine dokumentierte Diagnose eines MDS mit geringerem Risiko (IPSS-R Low, Intermediate) gemäß WHO-Klassifikation 2016, de novo oder sekundär.
2. Knochenmarkbiopsie und/oder Aspirat wurden vor der Dosisgabe durchgeführt, um den Krankheitsstatus zu beurteilen, und stehen zur Überprüfung vor der vollständigen Überprüfung des Screenings zur Verfügung. Wenn die Knochenmarkbiopsie und/oder das Aspirat nicht produktiv oder nicht diagnostisch ist, muss das Verfahren wiederholt werden. Eine Knochenmarkbiopsie/-punktion, die ≤ 12 Wochen vor Studienbeginn durchgeführt wurde, muss nicht wiederholt werden, wenn Ergebnisse und mindestens 6 Objektträger verfügbar sind.

3. Rückfall, refraktäres/resistentes, intolerantes oder unzureichendes Ansprechen auf die ESA-Behandlung, wie im Folgenden definiert:

   • Rückfall nach IWG 2006
   • Refraktär/resistent – ​​dokumentiertes Nicht-Ansprechen oder nicht länger anhaltendes Ansprechen auf eine frühere ESA-haltige Therapie, entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination (z. B. mit G-CSF); Die ESA-Therapie muss entweder gewesen sein:
   • Rekombinantes humanes Erythropoietin (rHu EPO) ≥ 500 I.E./Woche für mindestens 8 Dosen oder Äquivalent; ODER
   • Darbepoetin alpha ≥ 300 μg alle 3 Wochen für mindestens 4 Dosen oder gleichwertig;
   • Intoleranz – dokumentiertes Absetzen einer vorherigen ESA-haltigen Therapie, entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination (z. B. mit G-CSF), zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Einführung aufgrund einer Intoleranz oder eines unerwünschten Ereignisses

   Unzureichendes Ansprechen – ohne Transfusionsunterstützung, Patienten unter ESA-Behandlung für mindestens 12 Wochen, die keinen Anstieg des Hämoglobins von mehr als gleich 1 g/dl zeigen.

4. Patienten mit 5q-Deletionen sind nur zugelassen, wenn sie auf die Behandlung mit Lenalidomid versagt haben oder diese nicht vertragen.

   o Versagen oder Intoleranz gegenüber Lenalidomid, definiert als klinisches und zytogenetisches Ansprechen auf gemäß der internationalen Arbeitsgruppe 2006 MDS: (1) Ausbleiben des Ansprechens oder (2) Knochenmarkprogression während der Behandlung mit oder ohne vorheriges Ansprechen oder (3) sekundäres Versagen (Verlust des vorherigen hämatologischen Ansprechens ohne Progression des Knochenmarks) oder (4) Intoleranz (Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen, mit oder ohne vorheriges Ansprechen) basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes (Prebet 2017). 7

5. Patienten, die zuvor wegen Anämie mit oder ohne Erythrozytentransfusionsunterstützung behandelt wurden:

   1. Niedrige Transfusionslast (LTb), definiert als weniger als 4 Einheiten roter Blutkörperchen in den 8 Wochen vor der Behandlung (und Ausgangshämoglobin < 9,0 g/dl),
   2. Hohe Transfusionslast (HTb), definiert als Bedarf von 4 oder mehr Erythrozyteneinheiten in den 8 Wochen vor der Behandlung
6. Mindestens 12 Wochen Transfusionsgeschichte unmittelbar vor der ersten Dosis von TP-0184. Diese Transfusionsdaten müssen das vor der Transfusion gemessene Hämoglobin enthalten (Hgb vor der Transfusion).
7. Vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens muss eine schriftliche, unterschriebene Einwilligung zur Teilnahme an der Studie vom Patienten in angemessener Weise gemäß den geltenden ICH-Richtlinien und lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden.
8. Muss ≥ 18 Jahre alt sein.
9. Patienten mit einem Performance Status (PS)-Score von ≤ 2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
10. Patienten mit einer Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten (90 Tagen) nach Angaben des behandelnden Prüfarztes.

11. Patienten mit angemessenen Hauptorganfunktionen, die die folgenden Kriterien auf der Grundlage von Labordaten innerhalb von 28 Tagen (4 Wochen) vor dem Screening erfüllen (falls mehrere Daten verfügbar sind, die neuesten Daten während des Zeitraums):

    1. Serum-Kreatinin: ≤1,8 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN).
    2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom. Patienten mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das direkte Bilirubin ≤ 2,0 x ULN ist oder wenn das erhöhte Gesamtbilirubin auf die aktive Zerstörung der Vorläufer der roten Blutkörperchen im Knochenmark (d. h. ineffektive Erythropoese) zurückgeführt werden kann. Erhöhtes indirektes Bilirubin aufgrund von Hämolyse nach der Transfusion ist zulässig.
    3. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT): ≤ 2,5 x ULN

    Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan

12. Alle vorherigen Therapien mit ESAs, G-CSF und GM-CSF müssen ≥ 14 Tage vor der Dosierung von Zyklus 1 Tag 1 abgesetzt werden.
13. Achtundzwanzig Tage (4 Wochen) Auswaschphase nach vorheriger Behandlung mit zytotoxischen Chemotherapeutika, HMAs (Hypomethylierungsmitteln), ImiDs (immunmodulatorische Imid-Medikamente), Luspatercept und/oder Prüfpräparaten, bevor die Studiendosierung für den Patienten beginnt.
14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis von TP-0184 einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben.
15. Nicht fruchtbar oder einverstanden, während der Studie und für 7 Monate nach der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und einen negativen Schwangerschaftstest zu haben (wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist) und derzeit nicht stillt; Männer stimmen zu, während der Studie und für 4 Monate nach der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
16. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Anforderungen der gesamten Studie zu erfüllen und für die Behandlung und Nachsorge zugänglich zu sein.
17. Der Patient stimmt zu, während seiner Teilnahme an dieser Studie und während der Studienbehandlung nicht an anderen interventionellen klinischen Studien teilzunehmen. Patienten, die an Umfragen oder Beobachtungsstudien teilnehmen, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt.

Ausschlusskriterien:

1. IPSS-R MDS mit hohem oder sehr hohem Risiko.
2. Vorhandensein einer begleitenden schweren Herz-Kreislauf-Erkrankung; Herzinsuffizienz (CHF), Myokardinfarkt, Angina pectoris und/oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, wie vom Prüfarzt innerhalb von 6 Monaten (180 Tagen) nach Beginn der Studie festgestellt.
3. Korrigiertes QT-Intervall (unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel) von > 465 ms bei Männern und > 480 ms bei Frauen.
4. Vorgeschichte von Schlaganfall, tiefer Venenthrombose (DVT), Lungen- oder Arterienembolie innerhalb von 6 Monaten (180 Tagen) vor der Einschreibung.

5. Vorhandensein einer klinisch signifikanten Anämie aufgrund von Eisen-, Vitamin-B12- oder Folsäuremangel oder autoimmuner oder erblicher hämolytischer Anämie oder gastrointestinalen Blutungen.

   A. Eisenmangel, der durch eine Knochenmarksaspiratfärbung auf Eisen bestimmt werden muss, berechnete Transferrinsättigung (Eisen/Gesamteisenbindungskapazität) ≤ 20 % oder Serumferritin ≤ 15 µg/l.

   B. Eisenchelatbildner, außer bei Patienten, die mindestens 8 Wochen vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten haben, sind ausgeschlossen

6. Vorherige allogene oder autologe Stammzelltransplantation aufgrund einer myeloischen Erkrankung
7. Bekannte Geschichte der Diagnose von AML.
8. Verwendung von Kortikosteroiden, außer bei Patienten mit stabiler oder abnehmender Dosis (nicht mehr als 10 mg Prednison oder Äquivalent) für ≥ 2 Wochen vor der Aufnahme wegen anderer Erkrankungen als MDS
9. Patienten werden ausgeschlossen, wenn es Hinweise auf eine autoimmunhämolytische Anämie gibt, die sich als korrigierte Retikulozytenzahl (Retikulozytenindex) von > 2 % mit entweder einem positiven Coombs-Test oder über 50 % indirektem Bilirubin manifestiert.
10. Patienten mit kürzlich diagnostizierter Malignität sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von Patienten mit In-situ-Malignomen, die mit kurativer Absicht behandelt werden (z. B. Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses). Patienten mit fortgeschritteneren malignen Erkrankungen dürfen aufgenommen werden, sofern sie mit kurativer Absicht behandelt wurden und ≥ 2 Jahre vor Tag 1 von Zyklus 1 keine Hinweise auf eine aktive Erkrankung vorliegen.
11. Patienten, die systemische Antibiotika oder Antimykotika benötigen, kommen nicht in Frage, bis sie die vorgeschriebene Behandlung mit Antibiotika oder Antimykotika abgeschlossen haben und klinisch stabil sind. Topische Antibiotika oder Antimykotika sind erlaubt.
12. Bekannte HIV-, aktive Hepatitis-B- und/oder aktive Hepatitis-C-Infektion.
13. Patienten mit klinisch aktiver, unkontrollierter Blutung im vergangenen Monat.
14. Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 50.000/µl [50 x 109/l]).
15. Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl [ANC] <500 /µL [0,5 x 109/L])
16. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
17. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern, die nicht bereit sind, während der Studie und für 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Kondome in Kombination mit einer zweiten wirksamen Verhütungsmethode zu verwenden.
18. Unfähigkeit, sich einer MRT-Bildgebung zu unterziehen.
19. Parenchymale Eisenüberladung durch Screening-MRT.
20. Patienten, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, die in diesem Protokoll vorgeschriebenen Verfahren einzuhalten.
21. sich kürzlich einer Operation unterzogen haben, die möglicherweise eine Beeinträchtigung der Resorption im Magen-Darm-Trakt verursacht oder aufgrund von Malabsorption ein Kurzdarmsyndrom mit Durchfall verursachen könnte.
22. Vorliegen einer bekannten Hämochromatose zu Studienbeginn oder Hämochromatose in der Familienanamnese.
23. Vorhandensein eines psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Zustands, der nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise behindern könnte.
24. Der Patient hat einen signifikanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die den Probanden an der Teilnahme an der Studie hindern würde.
25. Lebendimpfstoffe innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. COVID-19-Impfstoffe (nicht lebend), die von den regionalen Gesundheitsbehörden zugelassen sind, sind erlaubt.
26. Medikamente, die bekanntermaßen starke bis mäßige CYP3A4-Induktoren sind, müssen mindestens 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden. Medikamente, die bekanntermaßen starke bis mäßige CYP3A4-Hemmer sind, müssen 21 Tage (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden.
27. Patienten, die innerhalb der letzten 7 Tage Medikamente mit bekanntem oder möglichem Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Induktion von Torsades de Pointes erhalten haben.