Badanie TP-0184 w leczeniu niedokrwistości u dorosłych z MDS niskiego lub średniego ryzyka IPSS-R

Kryteria przyjęcia:

1. Udokumentowana diagnoza MDS niższego ryzyka (IPSS-R Low, Intermediate) zgodnie z klasyfikacją WHO 2016, de novo lub wtórna.
2. Biopsja szpiku kostnego i/lub aspirat wykonane przed podaniem dawki w celu oceny stanu choroby i dostępne do przeglądu przed pełnym przeglądem przesiewowym. Jeśli biopsja szpiku kostnego i/lub aspirat są nieproduktywne lub niediagnostyczne, procedurę należy powtórzyć. Biopsja szpiku kostnego/aspirat wykonane ≤ 12 tygodni przed punktem wyjściowym nie będą musiały być powtarzane, jeśli dostępne są wyniki i co najmniej 6 szkiełek.

3. Nawrót, oporna/oporna, nietolerancyjna lub niewystarczająca odpowiedź na leczenie ESA, jak określono w następujący sposób:

   • Nawrót według IWG 2006
   • Oporny/oporny – udokumentowany brak odpowiedzi lub odpowiedź, która nie jest już utrzymywana na wcześniejszy schemat leczenia zawierający ESA, w monoterapii lub w kombinacji (np. z G-CSF); Schemat ESA musiał być albo:
   • Rekombinowana ludzka erytropoetyna (rHu EPO) ≥ 500 j.m./tydzień przez co najmniej 8 dawek lub równoważne; LUB
   • darbepoetyna alfa ≥ 300 μg co 3 tyg. przez co najmniej 4 dawki lub równoważnik;
   • Nietolerancja – udokumentowane przerwanie wcześniejszego schematu leczenia zawierającego ESA, w monoterapii lub w połączeniu (np. z G-CSF), w dowolnym momencie po wprowadzeniu z powodu nietolerancji lub zdarzenia niepożądanego

   Niewystarczająca odpowiedź - w przypadku braku transfuzji wspiera się pacjentów leczonych ESA przez co najmniej 12 tygodni, u których nie stwierdza się wzrostu stężenia hemoglobiny większego niż równy 1 g/dl.

4. Pacjenci z delecją 5q są dopuszczani tylko w przypadku niepowodzenia lub nietolerancji leczenia lenalidomidem.

   o Niepowodzenie lub nietolerancja lenalidomidu zdefiniowana jako odpowiedź kliniczna i cytogenetyczna zgodnie z MDS International Working Group 2006: (1) brak odpowiedzi lub (2) progresja szpiku kostnego podczas leczenia z lub bez wcześniejszej odpowiedzi lub (3) wtórne niepowodzenie (utrata wcześniejszej odpowiedzi hematologicznej bez progresji szpiku kostnego) lub (4) nietolerancja (przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, z lub bez wcześniejszej odpowiedzi) na podstawie oceny badacza (Prebet 2017). 7

5. Pacjenci leczeni wcześniej z powodu niedokrwistości z lub bez wspomagania transfuzją krwinek czerwonych:

   1. Niskie obciążenie transfuzją (LTb), zdefiniowane jako wymagające mniej niż 4 jednostek krwinek czerwonych w ciągu 8 tygodni przed leczeniem (i wyjściowe stężenie hemoglobiny < 9,0 g/dl),
   2. Wysokie obciążenie transfuzją (HTb), definiowane jako wymagające 4 lub więcej jednostek krwinek czerwonych w ciągu 8 tygodni przed leczeniem
6. Co najmniej 12-tygodniowa historia transfuzji bezpośrednio poprzedzająca pierwszą dawkę TP-0184. Te dane dotyczące transfuzji muszą obejmować stężenie hemoglobiny zmierzone przed transfuzją (Hgb przed transfuzją).
7. Przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem należy uzyskać od pacjenta pisemną, podpisaną zgodę na udział w badaniu, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi ICH oraz wymogami lokalnymi i regulacyjnymi.
8. Musi mieć ukończone 18 lat.
9. Pacjenci ze stanem sprawności (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Pacjenci, których oczekiwana długość życia wynosi ≥3 miesiące (90 dni) na prowadzącego badacza.

11. Pacjenci z odpowiednimi funkcjami głównych narządów, spełniający następujące kryteria na podstawie danych laboratoryjnych w ciągu 28 dni (4 tygodni) przed badaniem przesiewowym (jeśli dostępnych jest wiele danych, najnowsze dane z okresu):

    1. Stężenie kreatyniny w surowicy: ≤1,8 x górna granica normy (GGN).
    2. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta. Pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni do badania, jeśli stężenie bilirubiny bezpośredniej ≤2,0 x GGN lub jeśli podwyższone stężenie bilirubiny całkowitej można przypisać destrukcji aktywnych prekursorów krwinek czerwonych w szpiku kostnym (tj. nieefektywnej erytropoezie). Podwyższona bilirubina pośrednia z powodu hemolizy potransfuzyjnej jest dopuszczalna.
    3. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT): ≤2,5 x GGN

    Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% w badaniu echokardiograficznym lub skanowaniu wielobramkowym (MUGA)

12. Wszelka wcześniejsza terapia ESA, G-CSF i GM-CSF musi zostać przerwana ≥ 14 dni przed podaniem dawki w dniu 1. cyklu 1.
13. Dwudziestoośmiodniowy (4 tygodnie) okres wypłukiwania z wcześniejszego leczenia cytotoksycznymi środkami chemioterapeutycznymi, HMA (środkami hipometylującymi), ImiD (leki imidowe immunomodulujące), luspaterceptem i/lub badanymi lekami przed rozpoczęciem badania dawkowania dla pacjenta.
14. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 5 dni przed podaniem pierwszej dawki TP-0184.
15. niepłodne lub zgadzają się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania i przez 7 miesięcy po badaniu oraz mają negatywny wynik testu ciążowego (jeśli kobieta może zajść w ciążę) i obecnie nie karmią piersią; mężczyźni zgadzają się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania i przez 4 miesiące po badaniu.
16. Pacjenci muszą być w stanie spełnić wymagania całego badania i być dostępni do leczenia i obserwacji.
17. Pacjent zgadza się nie uczestniczyć w innych interwencyjnych badaniach klinicznych podczas udziału w tym badaniu podczas leczenia badanego leku. Pacjenci biorący udział w ankietach lub badaniach obserwacyjnych są uprawnieni do udziału w tym badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. IPSS-R MDS wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka.
2. Obecność współistniejącej ciężkiej choroby sercowo-naczyniowej; zastoinowa niewydolność serca (CHF), zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna i/lub niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, określone przez badacza w ciągu 6 miesięcy (180 dni) od rozpoczęcia badania.
3. Skorygowany odstęp QT (za pomocą wzoru Fridericia) > 465 ms u mężczyzn i > 480 ms u kobiet.
4. Historia udaru mózgu, zakrzepicy żył głębokich (DVT), zatorowości płucnej lub tętniczej w ciągu 6 miesięcy (180 dni) przed włączeniem.

5. Obecność istotnej klinicznie niedokrwistości spowodowanej niedoborem żelaza, witaminy B12 lub kwasu foliowego, autoimmunologicznej lub dziedzicznej niedokrwistości hemolitycznej lub krwawienia z przewodu pokarmowego.

   A. Niedobór żelaza należy określić na podstawie barwienia aspiratu szpiku kostnego na obecność żelaza, obliczonego wysycenia transferyny (żelazo/całkowita zdolność wiązania żelaza) ≤ 20% lub stężenia ferrytyny w surowicy ≤ 15 µg/l.

   B. Wyklucza się czynniki chelatujące żelazo, z wyjątkiem osób otrzymujących stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania

6. Wcześniejszy allogeniczny lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych z powodu choroby szpikowej
7. Znana historia rozpoznania AML.
8. Stosowanie kortykosteroidów, z wyjątkiem pacjentów na stabilnym lub zmniejszającym się poziomie (dawka prednizonu nie większa niż 10 mg lub równoważna) przez ≥ 2 tygodnie przed włączeniem do leczenia chorób innych niż MDS
9. Pacjenci są wykluczani, jeśli istnieją dowody na niedokrwistość autoimmunohemolityczną objawiającą się skorygowaną liczbą retikulocytów (wskaźnik retikulocytów) > 2% z dodatnim wynikiem testu Coombsa lub ponad 50% bilirubiny pośredniej.
10. Pacjenci z niedawnym rozpoznaniem nowotworu są wykluczeni, z wyjątkiem pacjentów z nowotworami złośliwymi in situ leczonymi z zamiarem wyleczenia (np. rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy). Pacjenci z bardziej zaawansowanymi nowotworami mogą zostać włączeni, pod warunkiem, że byli leczeni z zamiarem wyleczenia i nie mają dowodów na czynną chorobę ≥ 2 lata przed 1. dniem cyklu 1.
11. Pacjenci wymagający ogólnoustrojowych antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych nie kwalifikują się, dopóki nie ukończą przepisanego cyklu antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych i nie osiągną stabilności klinicznej. Dozwolone jest miejscowe stosowanie antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych.
12. Znany wirus HIV, aktywne zapalenie wątroby typu B i/lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
13. Pacjenci z klinicznie czynnym, niekontrolowanym krwawieniem w ciągu ostatniego miesiąca.
14. małopłytkowość (liczba płytek krwi < 50 000/µl [50 x 109/l]).
15. Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili [ANC] <500 /µl [0,5 x 109/l])
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
17. Mężczyźni z partnerami w wieku rozrodczym, którzy nie chcą używać prezerwatyw w połączeniu z drugą skuteczną metodą antykoncepcji podczas badania i przez 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
18. Niemożność poddania się obrazowaniu MRI.
19. Przeciążenie miąższu żelazem przez badanie przesiewowe MRI.
20. Pacjenci, którzy nie chcą lub nie są w stanie zastosować się do procedur wymaganych w niniejszym protokole.
21. Przeszli niedawno operację, która może spowodować upośledzenie wchłaniania z przewodu pokarmowego lub która może spowodować zespół krótkiego jelita z biegunką z powodu złego wchłaniania.
22. Znana hemochromatoza na początku badania lub rodzinna historia hemochromatozy.
23. Obecność jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych, które zdaniem badacza mogłyby potencjalnie utrudniać przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji.
24. Pacjent cierpi na jakiekolwiek istotne schorzenie, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub chorobę psychiczną, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu.
25. Żywe szczepionki w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszego badanego leku. Dozwolone są szczepionki przeciwko COVID-19 (nieżywe) zatwierdzone przez regionalne władze ds. zdrowia.
26. Leki, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4, należy odstawić co najmniej 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Leki, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy odstawić na 21 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
27. Pacjenci, którzy otrzymywali leki o znanym lub możliwym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes w ciągu ostatnich 7 dni.