IPSS-R 저위험 또는 중간 위험 MDS가 있는 성인의 빈혈 치료를 위한 TP-0184 연구

포함 기준:

1. WHO 2016 분류에 따른 저위험 MDS(IPSS-R Low, Intermediate)의 문서화된 진단, de novo 또는 secondary..
2. 골수 생검 및/또는 흡인은 질병 상태를 평가하기 위해 투여 전 수행되었으며 전체 스크리닝 검토 전에 검토할 수 있습니다. 골수 생검 및/또는 흡인이 비생산적이거나 비진단적이면 절차를 반복해야 합니다. 골수 생검/흡인 기준선 ≤ 12주 전에 수행된 결과와 최소 6개의 슬라이드를 사용할 수 있는 경우 반복할 필요가 없습니다.

3. ESA 치료에 대한 재발, 불응성/내성, 내약성 또는 부적합한 반응으로 다음과 같이 정의됩니다.

   • IWG 2006에 따른 재발
   • 난치성/내성 - 문서화된 무반응 또는 이전 ESA 함유 요법에 대해 단일 제제 또는 조합(예: G-CSF 포함)으로 더 이상 유지되지 않는 반응 ESA 요법은 다음 중 하나여야 합니다.
   • 재조합 인간 에리스로포이에틴(rHu EPO) ≥ 500 IU/wk, 최소 8회 용량 또는 이에 상응하는 용량; 또는
   • 다베포에틴 알파 ≥ 300μg Q3W(최소 4회 용량 또는 이에 상응하는 용량);
   • 내약성 또는 부작용으로 인해 도입 후 언제든지 단일 제제 또는 조합(예: G-CSF와 함께)으로 이전 ESA 함유 요법의 내약성-문서화된 중단

   부적절한 반응 - 수혈 지원이 없는 경우, 1g/dl 이상의 헤모글로빈 증가를 나타내지 않는 최소 12주 동안 ESA 치료를 받는 환자.

4. 5q 결손 환자는 레날리도마이드 치료에 실패했거나 내약성이 없는 경우에만 허용됩니다.

   o 국제 작업 그룹 2006 MDS에 따라 임상 및 세포유전학적 반응으로 정의된 레날리도마이드에 대한 실패 또는 내약성: (1) 반응 부재, 또는 (2) 사전 반응이 있거나 없는 치료 중 골수 진행, 또는 (3) 2차 실패 (골수 진행 없이 이전 혈액학적 반응 상실), 또는 (4) 연구자 판단(Prebet 2017)에 근거한 내약성(사전 반응 유무에 관계없이 부작용으로 인한 치료 중단). 7

5. 이전에 적혈구 수혈 지원 여부에 관계없이 빈혈 치료를 받은 환자:

   1. 낮은 수혈 부담(LTb), 치료 전 8주 동안 4개 미만의 적혈구 단위가 필요한 것으로 정의됨(및 기준선 헤모글로빈 < 9.0g/dL),
   2. 치료 전 8주 동안 4개 이상의 적혈구 단위가 필요한 것으로 정의되는 높은 수혈 부담(HTb)
6. TP-0184의 첫 번째 투여 직전 최소 12주의 수혈 이력. 이 수혈 데이터에는 수혈 전에 측정한 헤모글로빈(수혈 전 Hgb)이 포함되어야 합니다.
7. 연구 특정 절차를 수행하기 전에 적용 가능한 ICH 지침 및 지역 및 규제 요구 사항에 따라 시험 참여에 대한 서면 및 서명 동의를 환자로부터 적절하게 얻어야 합니다.
8. 18세 이상이어야 합니다.
9. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) Performance Status(PS) 점수가 ≤ 2인 환자.
10. 치료 조사자당 기대 수명이 ≥3개월(90일)인 환자.

11. 스크리닝 전 28일(4주) 이내의 실험실 데이터(복수 데이터가 있는 경우 해당 기간 동안의 가장 최근 데이터)에 기초하여 다음 기준을 충족하는 적절한 주요 장기 기능을 가진 환자:

    1. 혈청 크레아티닌: ≤1.8 x 정상(ULN) 범위의 상한
    2. 길버트 증후군 환자를 제외하고 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한치(ULN). 길버트 증후군 환자는 직접 빌리루빈이 ≤2.0 x ULN이거나 상승된 총 빌리루빈이 골수 내 활성 적혈구 전구체 파괴(즉, 비효율적 적혈구 생성)에 기인할 수 있는 경우 등록할 수 있습니다. 수혈 후 용혈로 인한 간접 빌리루빈 상승은 허용됩니다.
    3. 아스파테이트 트랜스아미나제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나제(ALT): ≤2.5 x ULN

    좌심실 박출률(LVEF) ≥ 45% 심초음파 또는 다중문 획득(MUGA) 스캔

12. ESA, G-CSF 및 GM-CSF를 사용한 이전의 모든 요법은 1주기 1일 투약 ≥ 14일 전에 중단해야 합니다.
13. 환자에 대한 연구 투약이 시작되기 전에 세포독성 화학요법제, HMA(저메틸화제), ImiDs(면역 조절 이미드 약물), 루스패터셉트 및/또는 연구 약물을 사용한 사전 치료로부터 28일(4주) 휴약 기간.
14. 가임 여성(WOCBP)은 TP-0184의 첫 번째 투여 전 5일 이내에 혈청 또는 소변 임신 테스트에서 음성이어야 합니다.
15. 불임 또는 연구 중 및 연구 후 7개월 동안 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의하고 임신 테스트 음성(가임 여성인 경우)을 갖고 현재 수유 중이 아님; 남성은 연구 중 및 연구 후 4개월 동안 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다.
16. 환자는 전체 연구의 요구 사항을 준수할 수 있어야 하며 치료 및 후속 조치에 접근할 수 있어야 합니다.
17. 환자는 연구 치료를 받는 동안 이 시험에 참여하는 동안 다른 중재적 임상 연구에 참여하지 않는 데 동의합니다. 설문 조사 또는 관찰 연구에 참여하는 환자는 이 연구에 참여할 자격이 있습니다.

제외 기준:

1. IPSS-R 고위험 또는 초고위험 MDS.
2. 수반되는 중증 심혈관 질환의 존재; 울혈성 심부전(CHF), 심근 경색, 협심증 및/또는 연구 개시 6개월(180일) 이내에 조사자가 결정한 조절되지 않는 심장 부정맥.
3. 남성의 경우 > 465msec, 여성의 경우 > 480msec로 수정된 QT 간격(Fridericia의 보정 공식 사용).
4. 등록 전 6개월(180일) 이내에 뇌졸중, 심부 정맥 혈전증(DVT), 폐 또는 동맥 색전증의 병력.

5. 철분, 비타민 B12 또는 엽산 결핍, 자가면역 또는 유전성 용혈성 빈혈 또는 위장관 출혈로 인한 임상적으로 유의한 빈혈의 존재.

   ㅏ. 철에 대한 골수 흡인 염색으로 결정되는 철 결핍, 계산된 트랜스페린 포화도(철/총 철 결합 용량) ≤ 20%, 또는 혈청 페리틴 ≤ 15 μg/L.

   비. 등록 전 최소 8주 동안 안정적이거나 감소하는 용량의 피험자를 제외한 철 킬레이트제는 제외됩니다.

6. 골수성 질환으로 인한 이전 동종 또는 자가 줄기 세포 이식
7. AML 진단의 알려진 이력.
8. MDS 이외의 의학적 상태에 대한 등록 전 ≥ 2주 동안 안정적이거나 감소하는(프레드니손 또는 등가의 10mg 용량 이하) 피험자를 제외한 코르티코스테로이드 사용
9. 양성 Coombs 테스트 또는 50% 이상의 간접 빌리루빈에서 > 2%의 수정된 망상적혈구 수(망상적혈구 지수)로 나타나는 자가면역 용혈성 빈혈의 증거가 있는 경우 환자는 제외됩니다.
10. 최근 악성 진단을 받은 환자는 치료 목적으로 치료된 상피내 악성종양(예: 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종 또는 자궁경부의 상피내 암종)을 제외하고는 제외됩니다. 더 진행된 악성 종양이 있는 환자는 치료 목적으로 치료를 받았고 주기 1 1일 전 ≥ 2년 동안 활동성 질병의 증거가 없는 경우 등록할 수 있습니다.
11. 전신 항생제 또는 항진균제가 필요한 환자는 처방된 항생제 또는 항진균제 과정을 완료하고 임상적으로 안정될 때까지 자격이 없습니다. 국소 항생제 또는 항진균제는 허용됩니다.
12. 알려진 HIV, 활동성 B형 간염 및/또는 활동성 C형 간염 감염.
13. 지난 한 달 동안 임상적으로 활성 조절되지 않고 출혈이 있는 환자.
14. 혈소판 감소증(혈소판 수 < 50,000/µL [50 x 109/L]).
15. 호중구 감소증(절대 호중구 수[ANC] <500/µL [0.5 x 109/L])
16. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성.
17. 시험 기간 동안 및 연구 치료제의 마지막 투여 후 7개월 동안 두 번째 효과적인 피임 방법과 함께 콘돔을 사용하지 않으려는 가임 파트너가 있는 남성 환자.
18. MRI 촬영을 받을 수 없음.
19. MRI 스크리닝에 의한 실질 철 과부하.
20. 이 프로토콜에서 요구되는 절차를 준수할 의사가 없거나 준수할 수 없는 환자.
21. 위장관 흡수 장애를 유발하거나 흡수 장애로 인한 설사와 함께 단장 증후군을 유발할 가능성이 있는 최근 수술을 받은 경우.
22. 베이스라인에서 알려진 혈색소침착증 또는 혈색소증의 가족력이 있어야 합니다.
23. 조사자의 의견에 따라 잠재적으로 연구 프로토콜 및 후속 일정의 준수를 방해할 수 있는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건의 존재.
24. 환자는 피험자가 연구에 참여하는 것을 방해하는 임의의 심각한 의학적 상태, 검사실 이상 또는 정신 질환을 가지고 있습니다.
25. 최초 연구 약물 투여 전 14일 이내의 생백신. 지역 보건 당국에서 승인한 COVID-19 백신(살아 있지 않은)은 허용됩니다.
26. 강력하거나 중간 정도의 CYP3A4 유도제로 알려진 약물은 연구 약물의 첫 번째 투여 최소 21일 전에 중단해야 합니다. CYP3A4 억제제가 강하거나 중등도인 것으로 알려진 약물은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 21일(또는 반감기 5일 중 더 짧은 기간)에 중단해야 합니다.
27. 지난 7일 이내에 QT 간격을 연장하거나 Torsades de Pointes를 유발하는 위험이 알려졌거나 가능성이 있는 약물을 투여받은 환자.