A TP-0184 vizsgálata az alacsony vagy közepes kockázatú MDS IPSS-R-ben szenvedő felnőttek vérszegénységének kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Az alacsonyabb kockázatú MDS (IPSS-R alacsony, közepes) dokumentált diagnózisa a WHO 2016-os besorolása szerint, de novo vagy másodlagos.
2. Csontvelő biopsziát és/vagy aspirációt végeztek az adagolás előtt a betegség állapotának felmérésére, és a teljes szűrési áttekintés előtt áttekintésre rendelkezésre áll. Ha a csontvelő-biopszia és/vagy aspirátum nem produktív vagy nem diagnosztikus, az eljárást meg kell ismételni. A kiindulási állapot előtt ≤ 12 héttel végzett csontvelő biopsziát/aspirációt nem kell megismételni, ha az eredmények és legalább 6 tárgylemez rendelkezésre áll.

3. Relapszus, refrakter/rezisztens, intolerancia vagy nem megfelelő válasz az ESA-kezelésre, az alábbiak szerint:

   • Relapszus az IWG 2006 szerint
   • Tűzálló/rezisztens – dokumentált nem-válasz vagy olyan válasz, amelyet már nem tartanak fenn az előző ESA-tartalmú kezelési rendre, akár önálló szerként, akár kombinációban (például G-CSF-fel); Az ESA-kezelésnek a következőnek kell lennie:
   • Rekombináns humán eritropoetin (rHu EPO) ≥ 500 NE/hét legalább 8 adagra vagy azzal egyenértékű; VAGY
   • Darbepoetin alfa ≥ 300 μg Q3W legalább 4 adagra vagy azzal egyenértékű;
   • A korábbi ESA-t tartalmazó kezelés intoleranciával dokumentált megszakítása, akár önmagában, akár kombinációban (pl. G-CSF-fel), a bevezetést követően bármikor intolerancia vagy nemkívánatos esemény miatt

   Nem megfelelő válasz – transzfúziós támogatás hiányában legalább 12 hétig ESA-kezelés alatt álló betegek, akiknél a hemoglobinszint emelkedése nem haladja meg az 1 g/dl-t.

4. Az 5q delécióval rendelkező betegek csak akkor vehetők igénybe, ha sikertelennek bizonyultak, vagy nem tolerálják a lenalidomid-kezelést.

   o A lenalidomiddal szembeni kudarc vagy intolerancia klinikai és citogenetikai válaszként definiálva a 2006-os nemzetközi munkacsoport MDS szerint: (1) válasz hiánya, vagy (2) csontvelő-progresszió a kezelés során előzetes válaszreakcióval vagy anélkül, vagy (3) másodlagos elégtelenség (a korábbi hematológiai válasz elvesztése csontvelő-progresszió nélkül), vagy (4) intolerancia (a kezelés megszakítása nemkívánatos események miatt, előzetes reagálással vagy anélkül) a vizsgáló megítélése alapján (Prebet 2017). 7

5. Korábban vérszegénység miatt VVT transzfúziós támogatással vagy anélkül kezelt betegek:

   1. Alacsony transzfúziós teher (LTb), amely kevesebb mint 4 vörösvérsejt-egységet igényel a kezelést megelőző 8 hétben (és a kiindulási hemoglobin < 9,0 g/dl),
   2. Magas transzfúziós teher (HTb), amely 4 vagy több vörösvérsejt egység szükségességét jelenti a kezelést megelőző 8 hétben
6. Legalább 12 hetes transzfúziós kórtörténet közvetlenül a TP-0184 első adagja előtt. A transzfúziós adatoknak tartalmazniuk kell a transzfúzió előtt mért hemoglobint (transzfúzió előtti Hgb-t).
7. A vizsgálatban való részvételhez írásos, aláírt beleegyezést kell beszerezni a betegtől a vonatkozó ICH-irányelvekkel, valamint a helyi és szabályozási követelményekkel összhangban bármely vizsgálatspecifikus eljárás végrehajtása előtt.
8. ≥18 évesnek kell lennie.
9. Keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítményi státusza (PS) pontszáma ≤ 2.
10. Azok a betegek, akiknek várható élettartama ≥3 hónap (90 nap) kezelő vizsgálónként.

11. Megfelelő főbb szervi funkciókkal rendelkező betegek, akik a szűrést megelőző 28 napon (4 héten belül) laboratóriumi adatok alapján megfelelnek az alábbi kritériumoknak (több adat esetén az időszak legfrissebb adatai):

    1. Szérum kreatinin: a normál (ULN) tartomány felső határának ≤1,8-szorosa
    2. Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket. Gilbert-szindrómában szenvedő betegeket akkor vonhatnak be, ha a direkt bilirubin ≤ 2,0 x ULN, vagy ha az emelkedett összbilirubin a csontvelőben lévő aktív vörösvérsejt-prekurzor pusztulásnak tulajdonítható (azaz hatástalan eritropoézis). A transzfúzió utáni hemolízis következtében megemelkedett indirekt bilirubin megengedett.
    3. Aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT): ≤ 2,5 x ULN

    A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 45% echokardiogram vagy többszörös felvétel (MUGA) vizsgálat alapján

12. Minden korábbi ESA-val, G-CSF-fel és GM-CSF-fel végzett kezelést fel kell függeszteni ≥ 14 nappal az 1. ciklus 1. napi adagolása előtt.
13. Huszonnyolc napos (4 hetes) kiürülési periódus a citotoxikus kemoterápiás szerekkel, HMA-kkal (hipometilező szerek), ImiD-kkel (immunmoduláló imid gyógyszerek), luspatercepttel és/vagy vizsgálati gyógyszerekkel végzett korábbi kezeléstől a vizsgálati adagolás megkezdése előtt.
14. Fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív terhességi tesztet kell végezni a szérumban vagy a vizeletben a TP-0184 első adagját megelőző 5 napon belül.
15. Nem termékeny, vagy beleegyezik abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzon a vizsgálat alatt és a vizsgálatot követő 7 hónapig, és negatív terhességi tesztje van (ha fogamzóképes korú nő), és jelenleg nem szoptat; a férfiak beleegyeznek abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálat után 4 hónapig.
16. A betegeknek képesnek kell lenniük megfelelni a teljes vizsgálat követelményeinek, és hozzá kell férniük a kezeléshez és a nyomon követéshez.
17. A beteg beleegyezik abba, hogy a vizsgálati kezelés alatt nem vesz részt más intervenciós klinikai vizsgálatokban. A felmérésekben vagy megfigyeléses vizsgálatokban részt vevő betegek jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.

Kizárási kritériumok:

1. IPSS-R magas vagy nagyon magas kockázatú MDS.
2. Egyidejű súlyos szív- és érrendszeri betegségek jelenléte; pangásos szívelégtelenség (CHF), szívinfarktus, angina és/vagy kontrollálatlan szívritmuszavar, amelyet a vizsgáló állapított meg a vizsgálat megkezdését követő 6 hónapon belül (180 napon belül).
3. A korrigált QT-intervallum (Fridericia korrekciós képletével) > 465 msec férfiaknál és > 480 msec nőknél.
4. Az anamnézisben szereplő stroke, mélyvénás trombózis (DVT), tüdő- vagy artériás embólia a felvételt megelőző 6 hónapon belül (180 napon belül).

5. Klinikailag jelentős vérszegénység jelenléte vas-, B12-vitamin- vagy folsavhiány miatt, vagy autoimmun vagy örökletes hemolitikus anémia vagy gyomor-bélrendszeri vérzés.

   a. A vashiányt csontvelő-aspirátum vasfestéssel kell meghatározni, a számított transzferrin telítettség (vas/teljes vaskötő kapacitás) ≤ 20%, vagy szérum ferritin ≤ 15 µg/L.

   b. A vaskelátképző szerek, kivéve azokat az alanyokat, akik a felvétel előtt legalább 8 hétig stabil vagy csökkenő dózisban részesültek

6. Korábbi allogén vagy autológ őssejt-transzplantáció mieloid betegség miatt
7. Az AML diagnózisának ismert története.
8. Kortikoszteroidok alkalmazása, kivéve azoknál az alanyoknál, akik stabil vagy csökkenő dózisú (10 mg-os prednizon vagy azzal egyenértékű dózisnál nem nagyobb dózisban) a beiratkozás előtt ≥ 2 hétig MDS-től eltérő egészségügyi állapotok miatt
9. A betegek kizárásra kerülnek, ha autoimmun hemolitikus vérszegénységre utaló jelek mutatkoznak, amely több mint 2%-os korrigált retikulocitaszámban (retikulocita indexben) nyilvánul meg pozitív Coombs-teszt vagy 50% feletti közvetett bilirubin esetén.
10. A közelmúltban rosszindulatú daganatot diagnosztizált betegek kizártak, kivéve azokat, akiknek in situ rosszindulatú daganata van gyógyító szándékkal kezelve (pl. bőr bazálissejtes karcinóma, bőrlaphámrák vagy in situ méhnyak karcinóma). Előrehaladottabb rosszindulatú daganatos betegek is jelentkezhetnek, feltéve, hogy gyógyító szándékkal kezelték őket, és nincs bizonyítékuk aktív betegségre legalább 2 évvel az 1. ciklus 1. napja előtt.
11. A szisztémás antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre szoruló betegek mindaddig nem jogosultak erre, amíg be nem fejezték az előírt antibiotikum- vagy gombaellenes kezelési kúrát, és klinikailag nem stabilak. Helyi antibiotikumok vagy gombaellenes szerek megengedettek.
12. Ismert HIV, aktív hepatitis B és/vagy aktív hepatitis C fertőzés.
13. Klinikailag aktív, nem kontrollált vérzésben szenvedő betegek az elmúlt hónapban.
14. Thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50 000/µL [50 x 109/l]).
15. Neutropénia (abszolút neutrofilszám [ANC] <500 /µL [0,5 x 109/L])
16. Terhes vagy szoptató nők.
17. Fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező férfi betegek, akik nem hajlandók óvszert és egy második hatékony fogamzásgátlási módszerrel kombinálva használni a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó beadása után 7 hónapig.
18. Az MRI képalkotás képtelensége.
19. Parenchymalis vas túlterhelés MRI szűréssel.
20. Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a jelen protokollban előírt eljárásoknak.
21. Nemrég olyan műtéten estek át, amely a gyomor-bél traktus felszívódásának károsodását okozhatja, vagy felszívódási zavar miatt hasmenéssel járó rövidbélszindrómát okozhat.
22. A kiinduláskor ismert hemochromatosis, vagy a családban előfordult hemochromatosis.
23. Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmény megléte, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést.
24. A páciensnek bármilyen olyan jelentős egészségügyi állapota, laboratóriumi eltérése vagy pszichiátriai betegsége van, amely megakadályozná, hogy az alany részt vegyen a vizsgálatban.
25. Élő vakcinák az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 14 napon belül. A COVID-19 (nem élő) oltások a regionális egészségügyi hatóságok által engedélyezettek.
26. Azokat a gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy erős vagy közepesen erős CYP3A4 induktor, a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 21 nappal fel kell függeszteni. Az ismerten erős vagy közepesen erős CYP3A4 gátló gyógyszerek szedését 21 nappal (vagy 5 felezési idővel, attól függően, hogy melyik rövidebb) le kell állítani a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
27. Azok a betegek, akik az elmúlt 7 napban olyan gyógyszereket kaptak, amelyeknél ismert vagy lehetséges a QT-szakasz megnyúlásának vagy Torsades de Pointes kiváltásának kockázata.