Een studie van TP-0184 om bloedarmoede te behandelen bij volwassenen met IPSS-R MDS met laag of gemiddeld risico

Inclusiecriteria:

1. Een gedocumenteerde diagnose van MDS met een lager risico (IPSS-R Low, Intermediate) volgens de WHO 2016-classificatie, de novo of secundair.
2. Beenmergbiopsie en/of aspiraat uitgevoerd vóór de dosis om de ziektestatus te beoordelen en beschikbaar voor beoordeling voorafgaand aan volledige screening. Als de beenmergbiopsie en/of aspiraat niet-productief of niet-diagnostisch is, moet de procedure worden herhaald. Beenmergbiopsie/aspiraat uitgevoerd ≤ 12 weken voorafgaand aan de basislijn hoeft niet te worden herhaald als er resultaten en minimaal 6 objectglaasjes beschikbaar zijn.

3. Terugval, refractaire/resistente, intolerante of ontoereikende respons op ESA-behandeling, zoals gedefinieerd door het volgende:

   • Terugval volgens IWG 2006
   • Refractair/resistent - gedocumenteerde non-respons of respons die niet langer behouden blijft bij een eerder ESA-bevattend regime, hetzij als monotherapie of in combinatie (bijv. met G-CSF); Het ESA-regime moet zijn geweest:
   • Recombinant humaan erytropoëtine (rHu EPO) ≥ 500 IE/week gedurende ten minste 8 doses of equivalent; OF
   • Darbepoëtine alfa ≥ 300 μg Q3W voor ten minste 4 doses of equivalent;
   • Intolerantie - gedocumenteerde stopzetting van eerder ESA-bevattend regime, hetzij als monotherapie of combinatie (bijv. met G-CSF), op enig moment na introductie vanwege intolerantie of een bijwerking

   Onvoldoende respons - bij afwezigheid van transfusieondersteuning, patiënten onder ESA-behandeling gedurende ten minste 12 weken die geen hemoglobinestijging vertonen van meer dan gelijk aan 1 g/dl.

4. Patiënten met 5q-deleties worden alleen toegelaten als de behandeling met lenalidomide niet aanslaat of ze niet verdragen.

   o Falen of intolerantie voor lenalidomide gedefinieerd als klinische en cytogenetische reacties op volgens de MDS van de internationale werkgroep 2006: (1) afwezigheid van respons, of (2) beenmergprogressie tijdens behandeling met of zonder eerdere respons, of (3) secundair falen (verlies van eerdere hematologische respons zonder beenmergprogressie), of (4) intolerantie (stopzetting van de behandeling vanwege bijwerkingen, met of zonder eerdere respons) op basis van het oordeel van de onderzoeker (Prebet 2017). 7

5. Patiënten die eerder zijn behandeld voor bloedarmoede met of zonder RBC-transfusieondersteuning:

   1. Lage transfusielast (LTb), gedefinieerd als minder dan 4 eenheden rode bloedcellen nodig hebben in de 8 weken voorafgaand aan de behandeling (en baseline hemoglobine < 9,0 g/dl),
   2. Hoge transfusielast (HTb), gedefinieerd als het nodig hebben van 4 of meer eenheden rode bloedcellen in de 8 weken voorafgaand aan de behandeling
6. Ten minste 12 weken transfusiegeschiedenis onmiddellijk voorafgaand aan de eerste dosis TP-0184. Deze transfusiegegevens moeten hemoglobine bevatten dat voorafgaand aan de transfusie is gemeten (pre-transfusie Hgb).
7. Schriftelijke, ondertekende toestemming voor deelname aan het onderzoek moet op passende wijze van de patiënt worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke ICH-richtlijnen en lokale en regelgevende vereisten voorafgaand aan de uitvoering van een studiespecifieke procedure.
8. Moet ≥18 jaar oud zijn.
9. Patiënten met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)-score ≤ 2.
10. Patiënten met een levensverwachting van ≥3 maanden (90 dagen) volgens de behandelend onderzoeker.

11. Patiënten met adequate belangrijke orgaanfuncties die voldoen aan de volgende criteria op basis van laboratoriumgegevens binnen 28 dagen (4 weken) vóór screening (indien meerdere gegevens beschikbaar zijn, meest recente gegevens gedurende de periode):

    1. Serumcreatinine: ≤1,8 x de bovengrens van het normale bereik (ULN).
    2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert. Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen zich inschrijven als direct bilirubine ≤ 2,0 x ULN of als het verhoogde totale bilirubine kan worden toegeschreven aan actieve vernietiging van voorlopers van rode bloedcellen in het beenmerg (d.w.z. ineffectieve erytropoëse). Verhoogd indirect bilirubine als gevolg van hemolyse na transfusie is toegestaan.
    3. Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT): ≤2,5 x ULN

    Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 45% door echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA) scan

12. Alle voorgaande therapieën met ESA's, G-CSF en GM-CSF moeten ≥ 14 dagen vóór toediening van dag 1 van cyclus 1 worden stopgezet.
13. Achtentwintig dagen (4 weken) wash-outperiode vanaf eerdere behandeling met cytotoxische chemotherapeutische middelen, HMA's (hypomethylerende middelen), ImiD's (immunomodulerende imidegeneesmiddelen), luspatercept en/of onderzoeksgeneesmiddelen voordat de studiedosering voor de patiënt begint.
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TP-0184 een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben.
15. Niet-vruchtbaar of ermee instemmen om tijdens de studie en gedurende 7 maanden na de studie een adequate anticonceptiemethode te gebruiken en een negatieve zwangerschapstest te hebben (indien vrouw die zwanger kan worden) en momenteel geen borstvoeding geeft; mannen stemmen ermee in een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de studie.
16. Patiënten moeten kunnen voldoen aan de eisen van de gehele studie en toegankelijk zijn voor behandeling en follow-up.
17. De patiënt stemt ermee in niet deel te nemen aan andere interventionele klinische onderzoeken tijdens zijn deelname aan dit onderzoek, terwijl hij in behandeling is. Patiënten die deelnemen aan enquêtes of observationele onderzoeken komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. IPSS-R MDS met hoog of zeer hoog risico.
2. Aanwezigheid van gelijktijdige ernstige hart- en vaatziekten; congestief hartfalen (CHF), myocardinfarct, angina pectoris en/of ongecontroleerde hartritmestoornissen zoals bepaald door de onderzoeker binnen 6 maanden (180 dagen) na aanvang van het onderzoek.
3. Gecorrigeerd QT-interval (met behulp van de correctieformule van Fridericia) van > 465 msec bij mannen en > 480 msec bij vrouwen.
4. Geschiedenis van beroerte, diepe veneuze trombose (DVT), long- of arteriële embolie binnen 6 maanden (180 dagen) voorafgaand aan inschrijving.

5. Aanwezigheid van klinisch significante bloedarmoede als gevolg van ijzer-, vitamine B12- of folaatdeficiënties, of auto-immuun- of erfelijke hemolytische anemie, of gastro-intestinale bloedingen.

   A. IJzertekort te bepalen door middel van een beenmergaspiraatkleuring voor ijzer, berekende transferrineverzadiging (ijzer/totaal ijzerbindend vermogen) ≤ 20%, of serumferritine ≤ 15 µg/l.

   B. IJzerchelaatvormende middelen, behalve proefpersonen op een stabiele of afnemende dosis gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan inschrijving, zijn uitgesloten

6. Eerdere allogene of autologe stamceltransplantatie vanwege myeloïde ziekte
7. Bekende geschiedenis van de diagnose van AML.
8. Gebruik van corticosteroïden, behalve voor proefpersonen met een stabiele of afnemende (niet meer dan 10 mg dosis prednison of equivalent) gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan inschrijving voor andere medische aandoeningen dan MDS
9. Patiënten worden uitgesloten als er aanwijzingen zijn voor auto-immune hemolytische anemie die zich manifesteert als een gecorrigeerd aantal reticulocyten (reticulocytenindex) van > 2% met een positieve Coombs-test of meer dan 50% indirect bilirubine.
10. Patiënten met een recente diagnose van maligniteit worden uitgesloten, behalve patiënten met in situ maligniteiten die curatief worden behandeld (bijv. basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix). Patiënten met meer gevorderde maligniteiten mogen zich inschrijven, op voorwaarde dat ze werden behandeld met curatieve intentie en geen bewijs hebben van actieve ziekte ≥ 2 jaar voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
11. Patiënten die systemische antibiotica of antischimmelmiddelen nodig hebben, komen pas in aanmerking als ze de voorgeschreven antibioticakuur of antischimmelmiddelen hebben voltooid en klinisch stabiel zijn. Topische antibiotica of antischimmelmiddelen zijn toegestaan.
12. Bekende hiv-, actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie.
13. Patiënten met klinisch actieve ongecontroleerde bloedingen in de afgelopen maand.
14. Trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 50.000/µL [50 x 109/L]).
15. Neutropenie (absoluut aantal neutrofielen [ANC] <500 /µL [0,5 x 109/L])
16. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
17. Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd die geen condooms willen gebruiken in combinatie met een tweede effectieve anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.
18. Onvermogen om MRI-beeldvorming te ondergaan.
19. Parenchymale ijzerstapeling door screening MRI.
20. Patiënten die de in dit protocol vereiste procedures niet willen of kunnen naleven.
21. Recente operaties hebben ondergaan die mogelijk de absorptie van het maagdarmkanaal kunnen aantasten of die het kortedarmsyndroom met diarree als gevolg van malabsorptie kunnen veroorzaken.
22. Heb hemochromatose gekend bij baseline of een familiegeschiedenis van hemochromatose.
23. Aanwezigheid van een psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema mogelijk zou kunnen belemmeren.
24. De patiënt heeft een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen.
25. Levende vaccins binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. COVID-19-vaccins (niet-levend) goedgekeurd door regionale gezondheidsautoriteiten zijn toegestaan.
26. Medicijnen waarvan bekend is dat ze sterke tot matige CYP3A4-inductoren zijn, moeten ten minste 21 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet. Medicijnen waarvan bekend is dat ze sterke tot matige CYP3A4-remmers zijn, moeten 21 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet.
27. Patiënten die in de voorgaande 7 dagen medicijnen hebben gekregen met een bekend of mogelijk risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes.