Studie TP-0184 k léčbě anémie u dospělých s IPSS-R s nízkým nebo středním rizikem MDS

Kritéria pro zařazení:

1. Dokumentovaná diagnóza MDS s nižším rizikem (IPSS-R Low, Intermediate) podle klasifikace WHO 2016, de novo nebo sekundární.
2. Biopsie kostní dřeně a/nebo aspirát byly provedeny před podáním dávky k posouzení stavu onemocnění a jsou k dispozici ke kontrole před úplným screeningovým přezkumem. Pokud je biopsie kostní dřeně a/nebo aspirát neproduktivní nebo nediagnostická, musí se postup opakovat. Biopsie/aspirát kostní dřeně provedená ≤ 12 týdnů před výchozí hodnotou nebude nutné opakovat, pokud jsou k dispozici výsledky a minimálně 6 sklíček.

3. Relaps, refrakterní/rezistentní, netolerantní nebo neadekvátní odpověď na léčbu ESA, jak je definováno následovně:

   • Relaps podle IWG 2006
   • Refrakterní/rezistentní – dokumentovaná nereakce nebo reakce, která již není udržována na předchozí režim obsahující ESA, buď jako jediná látka nebo v kombinaci (např. s G-CSF); Režim ESA musel být buď:
   • Rekombinantní lidský erytropoetin (rHu EPO) ≥ 500 IU/týden pro alespoň 8 dávek nebo ekvivalent; NEBO
   • Darbepoetin alfa ≥ 300 μg Q3W pro nejméně 4 dávky nebo ekvivalent;
   • Intolerance – zdokumentované přerušení předchozího režimu obsahujícího ESA, buď jako samostatné látky nebo v kombinaci (např. s G-CSF), kdykoli po zavedení z důvodu intolerance nebo nežádoucí příhody

   Nedostatečná odpověď – při absenci transfuzní podpory pacienti léčení ESA po dobu alespoň 12 týdnů, u kterých se nevykazuje vzestup hemoglobinu vyšší než rovný 1 g/dl.

4. Pacienti s delecí 5q jsou povoleni pouze v případě, že selhali nebo netolerují léčbu lenalidomidem.

   o Selhání nebo intolerance lenalidomidu definované jako klinické a cytogenetické odpovědi podle mezinárodní pracovní skupiny MDS z roku 2006: (1) absence odpovědi nebo (2) progrese kostní dřeně během léčby s nebo bez předchozí odpovědi nebo (3) sekundární selhání (ztráta předchozí hematologické odpovědi bez progrese kostní dřeně), nebo (4) intolerance (přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků, s předchozí odpovědí nebo bez ní) na základě posouzení zkoušejícího (Prebet 2017). 7

5. Pacienti dříve léčení pro anémii s podporou transfuze červených krvinek nebo bez ní:

   1. Nízká transfuzní zátěž (LTb), definovaná jako potřeba méně než 4 jednotek červených krvinek během 8 týdnů před léčbou (a výchozí hladina hemoglobinu < 9,0 g/dl),
   2. Vysoká transfuzní zátěž (HTb), definovaná jako potřeba 4 nebo více jednotek červených krvinek během 8 týdnů před léčbou
6. Nejméně 12 týdnů historie transfuzí bezprostředně předcházejících první dávce TP-0184. Tyto údaje o transfuzi musí zahrnovat hemoglobin naměřený před transfuzí (před transfuzí Hgb).
7. Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii je nutné od pacienta získat písemný, podepsaný souhlas s účastí ve studii v souladu s platnými směrnicemi ICH a místními a regulačními požadavky.
8. Musí být starší 18 let.
9. Pacienti se skóre výkonnostního stavu (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤ 2.
10. Pacienti s očekávanou délkou života ≥ 3 měsíce (90 dní) podle ošetřujícího zkoušejícího.

11. Pacienti s adekvátními funkcemi hlavních orgánů splňující následující kritéria na základě laboratorních údajů během 28 dnů (4 týdnů) před screeningem (pokud je k dispozici více údajů, nejnovější údaje za toto období):

    1. Sérový kreatinin: ≤ 1,8 x horní hranice normálního rozmezí (ULN).
    2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem. Pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud přímý bilirubin ≤ 2,0 x ULN nebo pokud lze zvýšený celkový bilirubin připsat aktivní destrukci prekurzoru červených krvinek v kostní dřeni (tj. neúčinné erytropoéze). Zvýšený nepřímý bilirubin v důsledku posttransfuzní hemolýzy je povolen.
    3. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT): ≤2,5 x ULN

    Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % podle echokardiogramu nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)

12. Veškerá předchozí léčba ESA, G-CSF a GM-CSF musí být přerušena ≥ 14 dní před podáním cyklu 1 den 1.
13. Dvacet osm dní (4 týdny) vymývací období od předchozí léčby cytotoxickými chemoterapeutickými činidly, HMA (hypomethylační činidla), ImiD (imunomodulační imidová léčiva), luspatercept a/nebo hodnocená léčiva před zahájením studie dávkování pro pacienta.
14. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 5 dnů před první dávkou TP-0184.
15. neplodná nebo souhlasí s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie a po dobu 7 měsíců po studii a má negativní těhotenský test (pokud je žena ve fertilním věku) a v současné době nekojí; muži souhlasí s tím, že budou během studie a po dobu 4 měsíců po studii používat vhodnou metodu antikoncepce.
16. Pacienti musí být schopni splnit požadavky celé studie a být přístupní pro léčbu a sledování.
17. Pacient souhlasí s tím, že se nebude účastnit jiných intervenčních klinických studií během své účasti v této studii, zatímco je na studijní léčbě. Pacienti účastnící se průzkumů nebo observačních studií jsou způsobilí k účasti na této studii.

Kritéria vyloučení:

1. IPSS-R s vysokým nebo velmi vysokým rizikem MDS.
2. Přítomnost souběžného závažného kardiovaskulárního onemocnění; městnavé srdeční selhání (CHF), infarkt myokardu, anginu pectoris a/nebo nekontrolovanou srdeční arytmii, jak bylo stanoveno zkoušejícím během 6 měsíců (180 dnů) od začátku studie.
3. Korigovaný QT interval (pomocí Fridericiina korekčního vzorce) > 465 ms u mužů a > 480 ms u žen.
4. Anamnéza cévní mozkové příhody, hluboké žilní trombózy (DVT), plicní nebo arteriální embolie během 6 měsíců (180 dní) před zařazením.

5. Přítomnost klinicky významné anémie způsobená nedostatkem železa, vitaminu B12 nebo folátu nebo autoimunitní nebo dědičná hemolytická anémie nebo gastrointestinální krvácení.

   A. Nedostatek železa se určí na základě barvení aspirátu kostní dřeně na železo, vypočtená saturace transferinu (železo/celková vazebná kapacita pro železo) ≤ 20 % nebo sérový feritin ≤ 15 µg/l.

   b. Látky chelatující železo, s výjimkou subjektů na stabilní nebo klesající dávce po dobu alespoň 8 týdnů před zařazením do studie, jsou vyloučeny

6. Předchozí alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk v důsledku myeloidního onemocnění
7. Známá historie diagnózy AML.
8. Použití kortikosteroidů, s výjimkou subjektů na stabilní nebo klesající (ne vyšší než 10 mg dávka prednisonu nebo ekvivalentu) po dobu ≥ 2 týdnů před zařazením pro jiné zdravotní stavy než MDS
9. Pacienti jsou vyloučeni, pokud existuje důkaz o autoimunitní hemolytické anémii projevující se jako korigovaný počet retikulocytů (index retikulocytů) > 2 % buď s pozitivním Coombsovým testem, nebo nad 50 % nepřímého bilirubinu.
10. Pacienti s nedávnou diagnózou malignity jsou vyloučeni s výjimkou pacientů s in situ malignitami léčenými s kurativním záměrem (např. bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku). Pacienti s pokročilejšími malignitami se mohou zapsat za předpokladu, že byli léčeni s kurativním záměrem a nemají známky aktivního onemocnění ≥ 2 roky před 1. cyklem 1. den.
11. Pacienti vyžadující systémová antibiotika nebo antimykotika nejsou způsobilí, dokud nedokončí předepsanou léčbu antibiotiky nebo antimykotiky a nejsou klinicky stabilní. Povolena jsou lokální antibiotika nebo antimykotika.
12. Známá infekce HIV, aktivní hepatitida B a/nebo aktivní hepatitida C.
13. Pacienti s klinicky aktivním nekontrolovaným krvácením v posledním měsíci.
14. Trombocytopenie (počet krevních destiček < 50 000/ul [50 x 109/l]).
15. Neutropenie (absolutní počet neutrofilů [ANC] <500 /µL [0,5 x 109/L])
16. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
17. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat kondomy v kombinaci s druhou účinnou metodou antikoncepce během studie a po dobu 7 měsíců po posledním podání hodnocené léčby.
18. Neschopnost podstoupit MRI zobrazení.
19. Přetížení parenchymu železem screeningem MRI.
20. Pacienti, kteří nechtějí nebo nejsou schopni dodržovat postupy požadované v tomto protokolu.
21. Nedávno jste podstoupili chirurgický zákrok s potenciálem způsobit narušení absorpce gastrointestinálního traktu nebo který by mohl způsobit syndrom krátkého střeva s průjmem v důsledku malabsorpce.
22. Mít známou hemochromatózu na začátku nebo rodinnou anamnézu hemochromatózy.
23. Přítomnost jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by podle názoru zkoušejícího mohl potenciálně bránit dodržování protokolu studie a harmonogramu sledování.
24. Pacient má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo v účasti ve studii.
25. Živé vakcíny během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku. Vakcíny COVID-19 (neživé) schválené krajskými zdravotnickými úřady jsou povoleny.
26. Léky, o kterých je známo, že jsou silnými až středně silnými induktory CYP3A4, musí být vysazeny alespoň 21 dní před první dávkou studovaného léku. Léky, o kterých je známo, že jsou silnými až středně silnými inhibitory CYP3A4, musí být vysazeny 21 dní (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku.
27. Pacienti, kteří dostávali léky se známým nebo možným rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes během předchozích 7 dnů.