Uno studio su TP-0184 per il trattamento dell'anemia negli adulti con MDS IPSS-R a rischio basso o intermedio

Criterio di inclusione:

1. Una diagnosi documentata di MDS a basso rischio (IPSS-R Low, Intermediate) secondo la classificazione dell'OMS 2016, de novo o secondaria.
2. Biopsia del midollo osseo e/o aspirato eseguito prima della dose per valutare lo stato della malattia e disponibile per la revisione prima della revisione completa dello screening. Se la biopsia del midollo osseo e/o l'aspirato non sono produttivi o diagnostici, la procedura deve essere ripetuta. La biopsia/aspirato del midollo osseo eseguita ≤ 12 settimane prima del basale non dovrà essere ripetuta se sono disponibili i risultati e un minimo di 6 vetrini.

3. Risposta recidivante, refrattaria/resistente, intollerante o inadeguata al trattamento con ESA, come definito da quanto segue:

   • Recidiva secondo IWG 2006
   • Refrattarietà/resistenza: mancata risposta documentata o risposta non più mantenuta al precedente regime contenente ESA, sia come singolo agente che in combinazione (ad es. con G-CSF); Il regime ESA doveva essere:
   • Eritropoietina umana ricombinante (rHu EPO) ≥ 500 UI/settimana per almeno 8 dosi o equivalente; O
   • Darbepoetina alfa ≥ 300 μg Q3W per almeno 4 dosi o equivalente;
   • Intolleranza: interruzione documentata del precedente regime contenente ESA, sia come singolo agente che in combinazione (ad es. con G-CSF), in qualsiasi momento dopo l'introduzione a causa di intolleranza o di un evento avverso

   Risposta inadeguata - in assenza di supporto trasfusionale, pazienti in trattamento con ESA da almeno 12 settimane che non presentano un aumento dell'emoglobina superiore a 1 g/dl.

4. I pazienti con delezioni 5q sono ammessi solo se hanno fallito o sono intolleranti al trattamento con lenalidomide.

   o Fallimento o intolleranza a lenalidomide definiti come risposte cliniche e citogenetiche secondo l'International Working Group 2006 MDS: (1) assenza di risposta, o (2) progressione del midollo osseo durante il trattamento con o senza risposta precedente, o (3) fallimento secondario (perdita della precedente risposta ematologica senza progressione del midollo osseo) o (4) intolleranza (interruzione del trattamento a causa di eventi avversi, con o senza risposta precedente) in base al giudizio dello sperimentatore (Prebet 2017). 7

5. Pazienti precedentemente trattati per anemia con o senza supporto trasfusionale di RBC:

   1. Basso carico trasfusionale (LTb), definito come la necessità di meno di 4 unità di globuli rossi nelle 8 settimane precedenti il ​​trattamento (ed emoglobina al basale < 9,0 g/dL),
   2. Carico trasfusionale elevato (HTb), definito come la necessità di 4 o più unità di globuli rossi nelle 8 settimane precedenti il ​​trattamento
6. Almeno 12 settimane di storia trasfusionale immediatamente precedente la prima dose di TP-0184. Questi dati trasfusionali devono includere l'emoglobina misurata prima della trasfusione (pre trasfusione Hgb).
7. Il consenso scritto e firmato per la partecipazione allo studio deve essere ottenuto dal paziente in modo appropriato in conformità con le linee guida ICH applicabili e i requisiti locali e normativi prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio.
8. Deve avere ≥18 anni di età.
9. Pazienti con un punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Pazienti con un'aspettativa di vita di ≥3 mesi (90 giorni) per lo sperimentatore curante.

11. Pazienti con adeguate funzioni degli organi principali che soddisfano i seguenti criteri sulla base dei dati di laboratorio entro 28 giorni (4 settimane) prima dello screening (se sono disponibili più dati, i dati più recenti durante il periodo):

    1. Creatinina sierica: ≤1,8 x il limite superiore del range normale (ULN).
    2. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert. I pazienti con sindrome di Gilbert possono iscriversi se la bilirubina diretta ≤2,0 x ULN o se la bilirubina totale elevata può essere attribuita alla distruzione attiva dei precursori dei globuli rossi all'interno del midollo osseo (cioè, eritropoiesi inefficace). È consentito un aumento della bilirubina indiretta dovuto all'emolisi post-trasfusionale.
    3. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT): ≤2,5 x ULN

    Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multigated (MUGA)

12. Tutte le precedenti terapie con ESA, G-CSF e GM-CSF devono essere interrotte ≥ 14 giorni prima della somministrazione del Giorno 1 del Ciclo 1.
13. Periodo di interruzione di ventotto giorni (4 settimane) dal precedente trattamento con agenti chemioterapici citotossici, HMA (agenti ipometilanti), ImiD (farmaci immunomodulatori a base di imide), luspatercept e/o farmaci sperimentali prima dell'inizio del dosaggio dello studio per il paziente.
14. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 5 giorni prima della prima dose di TP-0184.
15. Non fertile o accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e per 7 mesi dopo lo studio e ha un test di gravidanza negativo (se donna in età fertile) e attualmente non sta allattando; i maschi accettano di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e per 4 mesi dopo lo studio.
16. I pazienti devono essere in grado di soddisfare i requisiti dell'intero studio e accessibili per il trattamento e il follow-up.
17. Il paziente accetta di non partecipare ad altri studi clinici interventistici durante la loro partecipazione a questo studio, durante il trattamento in studio. I pazienti che partecipano a sondaggi o studi osservazionali possono partecipare a questo studio.

Criteri di esclusione:

1. IPSS-R MDS ad alto o altissimo rischio.
2. Presenza di malattie cardiovascolari gravi concomitanti; insufficienza cardiaca congestizia (CHF), infarto del miocardio, angina e/o aritmia cardiaca incontrollata come determinato dallo sperimentatore entro 6 mesi (180 giorni) dall'inizio dello studio.
3. Intervallo QT corretto (utilizzando la formula di correzione di Fridericia) > 465 msec negli uomini e > 480 msec nelle donne.
4. Storia di ictus, trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare o arteriosa entro 6 mesi (180 giorni) prima dell'arruolamento.

5. Presenza di anemia clinicamente significativa dovuta a carenza di ferro, vitamina B12 o folati, o anemia emolitica autoimmune o ereditaria, o sanguinamento gastrointestinale.

   UN. Carenza di ferro da determinare mediante colorazione del ferro con aspirato midollare, saturazione calcolata della transferrina (capacità di legame ferro/ferro totale) ≤ 20% o ferritina sierica ≤ 15 µg/L.

   B. Sono esclusi gli agenti chelanti il ​​ferro, ad eccezione dei soggetti a dose stabile o decrescente per almeno 8 settimane prima dell'arruolamento

6. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe a causa di malattia mieloide
7. Storia nota di diagnosi di AML.
8. Uso di corticosteroidi, ad eccezione dei soggetti in terapia stabile o in diminuzione (dose non superiore a 10 mg di prednisone o equivalente) per ≥ 2 settimane prima dell'arruolamento per condizioni mediche diverse da MDS
9. I pazienti sono esclusi se vi è evidenza di anemia emolitica autoimmune manifestata come conta reticolocitaria corretta (indice reticolocitario) > 2% con test di Coombs positivo o oltre il 50% di bilirubina indiretta.
10. Sono esclusi i pazienti con una recente diagnosi di tumore maligno ad eccezione di quelli con tumori maligni in situ trattati con intento curativo (p. es., carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice). I pazienti con tumori maligni più avanzati possono arruolarsi, a condizione che siano stati trattati con intento curativo e non abbiano evidenza di malattia attiva ≥ 2 anni prima del Ciclo 1 Giorno 1.
11. I pazienti che necessitano di antibiotici sistemici o antimicotici non sono idonei fino a quando non hanno completato il ciclo prescritto di antibiotici o antimicotici e sono clinicamente stabili. Sono consentiti antibiotici topici o antimicotici.
12. Infezione nota da HIV, epatite B attiva e/o epatite C attiva.
13. Pazienti con sanguinamento non controllato clinicamente attivo nell'ultimo mese.
14. Trombocitopenia (conta piastrinica < 50.000/µL [50 x 109/L]).
15. Neutropenia (conta assoluta dei neutrofili [ANC] <500 /µL [0,5 x 109/L])
16. Donne in gravidanza o allattamento.
17. Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile che non sono disposti a utilizzare il preservativo in combinazione con un secondo metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
18. Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica.
19. Sovraccarico di ferro parenchimale mediante screening MRI.
20. Pazienti che non vogliono o non sono in grado di rispettare le procedure richieste in questo protocollo.
21. Hanno subito un recente intervento chirurgico che potrebbe causare la compromissione dell'assorbimento del tratto gastrointestinale o che potrebbe causare la sindrome dell'intestino corto con diarrea dovuta a malassorbimento.
22. Avere emocromatosi nota al basale o una storia familiare di emocromatosi.
23. Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che, a parere dello sperimentatore, potrebbe potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.
24. - Il paziente presenta qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
25. Vaccini vivi entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti i vaccini COVID-19 (non vivi) approvati dalle autorità sanitarie regionali.
26. I farmaci che sono noti induttori del CYP3A4 da forti a moderati devono essere interrotti almeno 21 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I farmaci che sono noti inibitori del CYP3A4 da forti a moderati devono essere interrotti 21 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose del farmaco in studio.
27. Pazienti che hanno ricevuto farmaci con rischio noto o possibile di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta nei 7 giorni precedenti.