TP-0184:n tutkimus anemian hoitoon aikuisilla, joilla on IPSS-R:n matala tai keskimääräinen riski MDS

Sisällyttämiskriteerit:

1. Dokumentoitu diagnoosi alhaisemman riskin MDS:stä (IPSS-R Low, Intermediate) WHO 2016 -luokituksen mukaan, de novo tai toissijainen.
2. Luuydinbiopsia ja/tai aspiraatio suoritettiin ennen annosta sairauden tilan arvioimiseksi ja saatavilla tarkastettavaksi ennen täyttä seulontatarkistusta. Jos luuytimen biopsia ja/tai aspiraatti on tuottamaton tai ei-diagnostinen, toimenpide on toistettava. Luuydinbiopsia/aspiraatti, joka on tehty ≤ 12 viikkoa ennen lähtökohtaa, ei tarvitse toistaa, jos tulokset ja vähintään 6 objektilasia on saatavilla.

3. Relapsi, tulenkestävä/resistentti, intoleranssi tai riittämätön vaste ESA-hoidolle, kuten seuraavat:

   • Relapsi IWG 2006:n mukaan
   • Tulenkestävä/resistentti – dokumentoitu reagoimattomuus tai vaste, jota ei enää ylläpidetä aikaisemmassa ESA:ta sisältävässä hoito-ohjelmassa joko yksittäisenä aineena tai yhdistelmänä (esim. G-CSF:n kanssa); ESA-ohjelman on täytynyt olla jompikumpi:
   • Ihmisen yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu erytropoietiini (rHu EPO) ≥ 500 IU/viikko vähintään 8 annosta tai vastaavaa; TAI
   • Darbepoetin alfa ≥ 300 µg Q3W vähintään 4 annosta tai vastaavaa;
   • Suvaitsemattomuudesta dokumentoitu aiemman ESA:ta sisältävän hoito-ohjelman lopettaminen joko yksinään tai yhdistelmänä (esim. G-CSF:n kanssa) milloin tahansa käyttöönoton jälkeen intoleranssin tai haittatapahtuman vuoksi

   Riittämätön vaste – jos verensiirtoa ei tueta, potilaat, jotka ovat saaneet ESA-hoitoa vähintään 12 viikon ajan ja joiden hemoglobiinin nousu ei ole suurempi kuin 1 g/dl.

4. Potilaat, joilla on 5q-deleetioita, ovat sallittuja vain, jos he ovat epäonnistuneet lenalidomidihoidossa tai eivät siedä sitä.

   o Lenalidomidin epäonnistuminen tai intoleranssi, joka määritellään kliinisiksi ja sytogeneettisiksi vasteiksi kansainvälisen työryhmän 2006 MDS:n mukaan: (1) vasteen puuttuminen tai (2) luuytimen eteneminen hoidon aikana aiemman vasteen kanssa tai ilman sitä, tai (3) sekundaarista vajaatoimintaa (aikaisemman hematologisen vasteen menetys ilman luuytimen etenemistä) tai (4) intoleranssi (hoidon keskeyttäminen haittatapahtumien vuoksi, aiemman vasteen kanssa tai ilman) tutkijan arvion perusteella (Prebet 2017). 7

5. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu anemiaan punasolujen siirtotuen kanssa tai ilman:

   1. Matala verensiirtotaakka (LTb), joka määritellään vaatimaksi alle 4 punasoluyksikköä hoitoa edeltäneiden 8 viikon aikana (ja lähtötilanteen hemoglobiini < 9,0 g/dl),
   2. Korkea verensiirtotaakka (HTb), joka määritellään 4 tai useamman punasoluyksikön vaatimiseksi hoitoa edeltävien 8 viikon aikana
6. Vähintään 12 viikkoa verensiirtohistoriaa välittömästi ennen ensimmäistä TP-0184-annosta. Näiden verensiirtotietojen tulee sisältää ennen verensiirtoa mitattu hemoglobiini (Hgb ennen verensiirtoa).
7. Potilaalta on hankittava kirjallinen, allekirjoitettu suostumus tutkimukseen osallistumiseen sovellettavien ICH:n ohjeiden ja paikallisten ja säännösten vaatimusten mukaisesti ennen minkään tutkimuskohtaisen toimenpiteen suorittamista.
8. On oltava vähintään 18-vuotias.
9. Potilaat, joilla on East Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn tila (PS) pisteet ≤ 2.
10. Potilaat, joiden elinajanodote on ≥3 kuukautta (90 päivää) hoitavaa tutkijaa kohden.

11. Potilaat, joilla on riittävät tärkeimmät elintoiminnot ja jotka täyttävät seuraavat kriteerit laboratoriotietojen perusteella 28 päivän (4 viikon) aikana ennen seulontaa (jos saatavilla on useita tietoja, viimeisimmät tiedot ajanjaksolta):

    1. Seerumin kreatiniini: ≤1,8 x normaalin yläraja (ULN).
    2. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä. Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ottaa mukaan, jos suora bilirubiini on ≤ 2,0 x ULN tai jos kohonnut kokonaisbilirubiini johtuu aktiivisesta punasolujen esiasteen tuhoutumisesta luuytimessä (eli tehoton erytropoieesi). Verensiirron jälkeisen hemolyysin aiheuttama kohonnut epäsuora bilirubiini on sallittu.
    3. Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT): ≤2,5 x ULN

    Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 % kaikukardiogrammin tai moniportaisen keräyksen (MUGA) perusteella

12. Kaikki aiempi ESA-, G-CSF- ja GM-CSF-hoito on lopetettava ≥ 14 päivää ennen syklin 1 päivän 1 annostelua.
13. Kaksikymmentäkahdeksan päivän (4 viikkoa) poistumisjakso aikaisemmasta sytotoksisilla kemoterapeuttisilla aineilla, HMA:illa (hypometyloivilla aineilla), ImiD:illä (immunomoduloivilla imidilääkkeillä), luspaterseptillä ja/tai tutkimuslääkkeillä tehdystä hoidosta ennen kuin potilaalle aloitetaan tutkimusannostelu.
14. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä TP-0184-annosta.
15. Ei-hedelmöitys tai suostuu käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 7 kuukauden ajan tutkimuksen jälkeen ja heillä on negatiivinen raskaustesti (jos nainen on hedelmällisessä iässä) ja hän ei tällä hetkellä imetä; miehet suostuvat käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan tutkimuksen jälkeen.
16. Potilaiden on kyettävä täyttämään koko tutkimuksen vaatimukset ja oltava saatavilla hoitoon ja seurantaan.
17. Potilas suostuu olemaan osallistumatta muihin kliinisiin interventiotutkimuksiin osallistuessaan tähän tutkimukseen tutkimushoidon aikana. Kyselyihin tai havainnointitutkimuksiin osallistuvat potilaat voivat osallistua tähän tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. IPSS-R korkean tai erittäin korkean riskin MDS.
2. Samanaikainen vakava sydän- ja verisuonitauti; kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), sydäninfarkti, angina pectoris ja/tai hallitsematon sydämen rytmihäiriö, jonka tutkija on määrittänyt 6 kuukauden (180 päivän) kuluessa tutkimuksen alkamisesta.
3. Korjattu QT-aika (käyttämällä Friderician korjauskaavaa) > 465 ms miehillä ja > 480 ms naisilla.
4. Aiemmin aivohalvaus, syvä laskimotromboosi (DVT), keuhko- tai valtimoembolia 6 kuukauden (180 päivän) sisällä ennen ilmoittautumista.

5. Kliinisesti merkittävä anemia, joka johtuu raudan, B12-vitamiinin tai folaatin puutteesta, tai autoimmuuni tai perinnöllinen hemolyyttinen anemia tai maha-suolikanavan verenvuoto.

   a. Raudanpuute määritetään luuytimen raudan aspiraattivärjäyksellä, laskennallinen transferriinisaturaatio (raudan kokonaissitoutumiskyky) ≤ 20 % tai seerumin ferritiini ≤ 15 µg/l.

   b. Rautaa kelatoivat aineet, lukuun ottamatta potilaita, jotka ovat saaneet vakaata tai alenevaa annosta vähintään 8 viikkoa ennen ilmoittautumista

6. Aiempi allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto myeloidisairauden vuoksi
7. Tunnettu AML-diagnoosin historia.
8. Kortikosteroidien käyttö, paitsi potilailla, joilla on vakaa tai laskeva annos (enintään 10 mg:n annos prednisonia tai vastaavaa) ≥ 2 viikkoa ennen ilmoittautumista muiden sairauksien kuin MDS:n vuoksi
9. Potilaat suljetaan pois, jos on näyttöä autoimmuunisesta hemolyyttisestä anemiasta, joka ilmenee korjattuna retikulosyyttimääränä (retikulosyyttiindeksi) yli 2 % joko positiivisen Coombsin testin tai yli 50 % epäsuoran bilirubiinin tapauksessa.
10. Potilaat, joilla on äskettäin todettu pahanlaatuinen kasvain, suljetaan pois lukuun ottamatta niitä, joilla on in situ pahanlaatuisia kasvaimia, joita on hoidettu parantavalla tarkoituksella (esim. ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai kohdunkaulan in situ karsinooma). Potilaat, joilla on pitkälle edenneet pahanlaatuiset kasvaimet, voivat ilmoittautua, jos heitä on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja heillä ei ole merkkejä aktiivisesta sairaudesta ≥ 2 vuotta ennen syklin 1 päivää 1.
11. Potilaat, jotka tarvitsevat systeemisiä antibiootteja tai sienilääkkeitä, eivät ole kelvollisia, ennen kuin he ovat saaneet loppuun määrätyn antibioottikuurin tai sienilääkehoidon ja ovat kliinisesti stabiileja. Paikalliset antibiootit tai sienilääkkeet ovat sallittuja.
12. Tunnettu HIV, aktiivinen hepatiitti B ja/tai aktiivinen hepatiitti C -infektio.
13. Potilaat, joilla on kliinisesti aktiivista hallitsematonta verenvuotoa viimeisen kuukauden aikana.
14. Trombosytopenia (verihiutaleiden määrä < 50 000/µl [50 x 109/l]).
15. Neutropenia (absoluuttinen neutrofiilien määrä [ANC] <500 /µL [0,5 x 109/l])
16. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
17. Miespotilaat, joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään kondomia yhdessä toisen tehokkaan ehkäisymenetelmän kanssa tutkimuksen aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annon jälkeen.
18. Kyvyttömyys suorittaa MRI-kuvausta.
19. Parenkymaalinen raudan ylikuormitus MRI-seulonnalla.
20. Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan tässä protokollassa vaadittuja toimenpiteitä.
21. Sinulle on tehty äskettäin leikkaus, joka saattaa heikentää ruoansulatuskanavan imeytymistä tai joka voi aiheuttaa lyhyen suolen oireyhtymän, johon liittyy ripulia imeytymishäiriön vuoksi.
22. Sinulla on tiedossa hemokromatoosi lähtötilanteessa tai suvussa hemokromatoosia.
23. Kaikki psykologiset, perhe-, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka tutkijan mielestä voisivat mahdollisesti haitata tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista.
24. Potilaalla on jokin merkittävä sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi koehenkilöä osallistumasta tutkimukseen.
25. Elävät rokotteet 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista. Alueellisten terveysviranomaisten hyväksymät COVID-19-rokotteet (ei-elävät) ovat sallittuja.
26. Lääkkeet, joiden tiedetään olevan voimakkaita tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n indusoijia, on lopetettava vähintään 21 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Lääkkeet, joiden tiedetään olevan vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä, on lopetettava 21 päivää (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
27. Potilaat, jotka ovat saaneet lääkkeitä, joiden tiedetään tai mahdollisesti aiheuttavan QT-ajan pidentymisen tai Torsades de Pointes -kohtauksen aiheuttaman riskin viimeisten 7 päivän aikana.