Um estudo de TP-0184 para tratar anemia em adultos com SMD de risco baixo ou intermediário IPSS-R

Critério de inclusão:

1. Um diagnóstico documentado de MDS de baixo risco (IPSS-R Baixo, Intermediário) de acordo com a classificação da OMS 2016, de novo ou secundário..
2. Biópsia e/ou aspirado de medula óssea realizado pré-dose para avaliar o estado da doença e disponível para revisão antes da revisão de triagem completa. Se a biópsia e/ou aspirado da medula óssea não for produtiva ou não for diagnóstica, o procedimento deve ser repetido. A biópsia/aspirado de medula óssea realizada ≤ 12 semanas antes da linha de base não precisará ser repetida se os resultados e um mínimo de 6 lâminas estiverem disponíveis.

3. Recaída, resposta refratária/resistente, intolerante ou inadequada ao tratamento com ESA, conforme definido a seguir:

   • Recaída de acordo com IWG 2006
   • Refratário/resistente - não resposta documentada ou resposta que não é mais mantida ao regime anterior contendo ESA, como agente único ou combinação (por exemplo, com G-CSF); O regime ESA deve ter sido:
   • Eritropoetina humana recombinante (rHu EPO) ≥ 500 UI/semana por pelo menos 8 doses ou equivalente; OU
   • Darbepoetina alfa ≥ 300 μg Q3W por pelo menos 4 doses ou equivalente;
   • Intolerante - descontinuação documentada do regime anterior contendo ESA, como agente único ou combinação (por exemplo, com G-CSF), a qualquer momento após a introdução devido à intolerância ou a um evento adverso

   Resposta inadequada - na ausência de suporte transfusional, pacientes em tratamento com AEE por pelo menos 12 semanas que não apresentem elevação da hemoglobina maior que igual a 1 g/dl.

4. Pacientes com deleções 5q são permitidos apenas se falharam ou são intolerantes ao tratamento com lenalidomida.

   o Falha ou intolerância à lenalidomida definida como respostas clínicas e citogenéticas de acordo com o grupo de trabalho internacional 2006 MDS: (1) ausência de resposta, ou (2) progressão da medula óssea durante o tratamento com ou sem resposta prévia, ou (3) falha secundária (perda de resposta hematológica prévia sem progressão da medula óssea) ou (4) intolerância (interrupção do tratamento devido a eventos adversos, com ou sem resposta prévia) com base no julgamento do investigador (Prebet 2017). 7

5. Pacientes previamente tratados para anemia com ou sem suporte de transfusão de hemácias:

   1. Baixa carga transfusional (LTb), definida como a necessidade de menos de 4 unidades de glóbulos vermelhos nas 8 semanas anteriores ao tratamento (e hemoglobina basal < 9,0 g/dL),
   2. Alta carga transfusional (HTb), definida como a necessidade de 4 ou mais unidades de glóbulos vermelhos nas 8 semanas anteriores ao tratamento
6. Pelo menos 12 semanas de história de transfusão imediatamente anterior à primeira dose de TP-0184. Esses dados de transfusão devem incluir a hemoglobina medida antes da transfusão (pré-transfusão Hgb).
7. O consentimento por escrito e assinado para a participação no estudo deve ser obtido do paciente de forma apropriada, de acordo com as diretrizes aplicáveis ​​do ICH e os requisitos locais e regulatórios antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo.
8. Deve ter ≥18 anos de idade.
9. Pacientes com pontuação de Performance Status (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Pacientes com expectativa de vida de ≥3 meses (90 dias) de acordo com o investigador responsável pelo tratamento.

11. Pacientes com funções adequadas de órgãos principais que atendem aos seguintes critérios com base em dados laboratoriais dentro de 28 dias (4 semanas) antes da triagem (se vários dados estiverem disponíveis, os dados mais recentes durante o período):

    1. Creatinina sérica: ≤1,8 x o limite superior da faixa normal (ULN)
    2. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto em pacientes com síndrome de Gilbert. Pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina direta ≤ 2,0 x LSN ou se a bilirrubina total elevada puder ser atribuída à destruição ativa do precursor dos glóbulos vermelhos na medula óssea (ou seja, eritropoiese ineficaz). A bilirrubina indireta elevada devido à hemólise pós-transfusional é permitida.
    3. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT): ≤2,5 x LSN

    Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 45% por ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA)

12. Todas as terapias anteriores com ESAs, G-CSF e GM-CSF devem ser descontinuadas ≥ 14 dias antes da dosagem do Dia 1 do Ciclo 1.
13. Período de washout de vinte e oito dias (4 semanas) do tratamento anterior com agentes quimioterápicos citotóxicos, HMAs (agentes hipometilantes), ImiDs (medicamentos imunomoduladores imida), luspatercepte e/ou medicamentos em investigação antes do início da dosagem do estudo para o paciente.
14. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 5 dias antes da primeira dose de TP-0184.
15. Não fértil ou concorda em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e por 7 meses após o estudo e tem um teste de gravidez negativo (se for mulher com potencial para engravidar) e não está amamentando no momento; os homens concordam em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e por 4 meses após o estudo.
16. Os pacientes devem ser capazes de cumprir os requisitos de todo o estudo e acessíveis para tratamento e acompanhamento.
17. O paciente concorda em não participar de outros estudos clínicos intervencionistas durante sua participação neste estudo, durante o tratamento do estudo. Os pacientes que participam de pesquisas ou estudos observacionais são elegíveis para participar deste estudo.

Critério de exclusão:

1. MDS de alto ou muito alto risco IPSS-R.
2. Presença de doença cardiovascular grave concomitante; insuficiência cardíaca congestiva (CHF), infarto do miocárdio, angina e/ou arritmia cardíaca não controlada conforme determinado pelo investigador dentro de 6 meses (180 dias) do início do estudo.
3. Intervalo QT corrigido (usando a fórmula de correção de Fridericia) de > 465 ms em homens e > 480 ms em mulheres.
4. História de acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar ou arterial dentro de 6 meses (180 dias) antes da inscrição.

5. Presença de anemia clinicamente significativa devido a deficiências de ferro, vitamina B12 ou folato, anemia hemolítica autoimune ou hereditária ou sangramento gastrointestinal.

   a. A deficiência de ferro deve ser determinada por uma coloração de aspirado de medula óssea para ferro, saturação de transferrina calculada (ferro/capacidade total de ligação de ferro) ≤ 20% ou ferritina sérica ≤ 15 µg/L.

   b. Agentes quelantes de ferro, exceto para indivíduos em dose estável ou decrescente por pelo menos 8 semanas antes da inscrição, são excluídos

6. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou autólogas devido a doença mieloide
7. História conhecida de diagnóstico de LMA.
8. Uso de corticosteroide, exceto para indivíduos em regime estável ou decrescente (não superior a uma dose de 10 mg de prednisona ou equivalente) por ≥ 2 semanas antes da inscrição para outras condições médicas que não SMD
9. Os pacientes são excluídos se houver evidência de anemia hemolítica autoimune manifestada como contagem corrigida de reticulócitos (índice de reticulócitos) > 2% com teste de Coombs positivo ou bilirrubina indireta acima de 50%.
10. Pacientes com diagnóstico recente de malignidade são excluídos, exceto aqueles com malignidades in situ tratadas com intenção curativa (por exemplo, carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero). Pacientes com malignidades mais avançadas podem se inscrever, desde que tenham sido tratados com intenção curativa e não tenham evidência de doença ativa ≥ 2 anos antes do Dia 1 do Ciclo 1.
11. Os pacientes que necessitam de antibióticos ou antifúngicos sistêmicos não são elegíveis até que tenham concluído o curso prescrito de antibióticos ou antifúngicos e estejam clinicamente estáveis. Antibióticos tópicos ou antifúngicos são permitidos.
12. Infecção conhecida por HIV, Hepatite B ativa e/ou Hepatite C ativa.
13. Pacientes com sangramento descontrolado clinicamente ativo no último mês.
14. Trombocitopenia (contagem de plaquetas < 50.000/µL [50 x 109/L]).
15. Neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] <500 /µL [0,5 x 109/L])
16. Mulheres grávidas ou amamentando.
17. Pacientes do sexo masculino com parceiros em idade fértil que não desejam usar preservativos em combinação com um segundo método eficaz de contracepção durante o estudo e por 7 meses após a última administração do tratamento do estudo.
18. Incapacidade de se submeter a imagens de ressonância magnética.
19. Sobrecarga de ferro no parênquima por triagem de ressonância magnética.
20. Pacientes que não desejam ou não podem cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo.
21. Ter sido submetido a cirurgia recente com potencial para causar comprometimento da absorção do trato gastrointestinal ou que possa causar síndrome do intestino curto com diarreia devido à má absorção.
22. Ter hemocromatose conhecida no início do estudo ou história familiar de hemocromatose.
23. Presença de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que, na opinião do investigador, possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.
24. O paciente tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que o impeça de participar do estudo.
25. Vacinas vivas dentro de 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. As vacinas COVID-19 (não vivas) aprovadas pelas autoridades regionais de saúde são permitidas.
26. Os medicamentos conhecidos como indutores fortes a moderados do CYP3A4 devem ser descontinuados pelo menos 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os medicamentos conhecidos como inibidores fortes a moderados do CYP3A4 devem ser interrompidos 21 dias (ou 5 meias-vidas, o que for menor) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
27. Pacientes que receberam medicamentos com risco conhecido ou possível de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes nos últimos 7 dias.