TP-0184 治疗 IPSS-R 低危或中危 MDS 成人贫血的研究

纳入标准：

1. 根据 WHO 2016 分类，新发或继发性低风险 MDS（IPSS-R 低、中）的记录诊断。
2. 给药前进行骨髓活检和/或抽吸以评估疾病状态，并可在全面筛选审查之前进行审查。 如果骨髓活检和/或抽吸无效果或无诊断意义，则必须重复该程序。 在基线前 ≤ 12 周进行的骨髓活检/穿刺如果有结果且至少有 6 张载玻片，则无需重复。

3. 复发、难治性/耐药、不耐受或对 ESA 治疗的反应不足，定义如下：

   • 根据 IWG 2006 复发
   • 难治性/耐药性——记录的无反应或不再维持先前含 ESA 方案的反应，无论是作为单一药物还是组合（例如，与 G-CSF）； ESA 方案必须是：
   • 重组人促红细胞生成素 (rHu EPO) ≥ 500 IU/wk 至少 8 剂或等效剂量；或者
   • Darbepoetin alpha ≥ 300 μg Q3W 至少 4 剂或等效剂量；
   • 不耐受-记录在案的先前含 ESA 方案的终止，无论是作为单一药物还是组合（例如，与 G-CSF），在引入后的任何时间由于不耐受或不良事件

   反应不足——在没有输血支持的情况下，接受 ESA 治疗至少 12 周的患者血红蛋白升高未超过 1 g/dl。

4. 只有当来那度胺治疗失败或不耐受时，才允许 5q 缺失患者。

   o 根据国际工作组 2006 MDS，定义为临床和细胞遗传学反应的来那度胺失败或不耐受：(1) 无反应，或 (2) 治疗期间有或无先前反应的骨髓进展，或 (3) 继发性失败（在没有骨髓进展的情况下失去先前的血液学反应），或 (4) 基于研究者判断的不耐受（由于不良事件而停止治疗，有或没有先前的反应）（Prebet 2017）。 7

5. 既往接受或不接受红细胞输注支持的贫血治疗患者：

   1. 低输血负荷 (LTb)，定义为在治疗前 8 周内需要少于 4 个红细胞单位（并且基线血红蛋白 < 9.0 g/dL），
   2. 高输血负荷 (HTb)，定义为在治疗前 8 周内需要 4 个或更多红细胞单位
6. 在第一剂 TP-0184 之前至少有 12 周的输血史。 该输血数据必须包括输血前测量的血红蛋白（输血前 Hgb）。
7. 在执行任何研究特定程序之前，必须根据适用的 ICH 指南以及当地和监管要求适当地从患者处获得书面的、签署的参与试验同意书。
8. 必须年满 18 岁。
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 评分≤ 2 的患者。
10. 根据治疗研究者的预期寿命≥3 个月（90 天）的患者。

11. 筛选前28天（4周）内实验室数据符合以下主要器官功能正常的患者（如有多项数据，则为该期间的最新数据）：

    1. 血清肌酐：≤1.8 x 正常 (ULN) 范围上限
    2. 总胆红素≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，吉尔伯特综合征患者除外。 如果直接胆红素≤2.0 x ULN 或如果总胆红素升高可归因于骨髓内活跃的红细胞前体破坏（即无效红细胞生成），则吉尔伯特综合征患者可以入组。 输血后溶血导致的间接胆红素升高是允许的。
    3. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT)：≤2.5 x ULN

    通过超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描左心室射血分数 (LVEF) ≥ 45%

12. 所有先前使用 ESA、G-CSF 和 GM-CSF 进行的治疗必须在第 1 周期第 1 天给药前 ≥ 14 天停止。
13. 在对患者进行研究给药之前，使用细胞毒性化疗剂、HMA（低甲基化剂）、ImiD（免疫调节酰亚胺药物）、luspatercept 和/或研究药物进行的先前治疗的二十八天（4 周）清除期。
14. 有生育潜力的女性（WOCBP）必须在首次服用 TP-0184 前 5 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。
15. 不生育或同意在研究期间和研究后 7 个月内使用适当的避孕方法，并且妊娠试验呈阴性（如果是有生育能力的女性）并且目前没有哺乳；男性同意在研究期间和研究后 4 个月内使用适当的避孕方法。
16. 患者必须能够遵守整个研究的要求，并且能够接受治疗和随访。
17. 患者同意在参加本试验期间不参加其他介入性临床研究，同时接受研究治疗。 参与调查或观察性研究的患者有资格参与本研究。

排除标准：

1. IPSS-R 高风险或极高风险 MDS。
2. 存在伴随的严重心血管疾病；研究开始后 6 个月（180 天）内由研究者确定的充血性心力衰竭 (CHF)、心肌梗塞、心绞痛和/或不受控制的心律失常。
3. 校正后的 QT 间期（使用 Fridericia 的校正公式）男性 > 465 毫秒，女性 > 480 毫秒。
4. 入组前 6 个月（180 天）内有中风、深静脉血栓形成 (DVT)、肺或动脉栓塞病史。

5. 由于铁、维生素 B12 或叶酸缺乏，或自身免疫性或遗传性溶血性贫血，或胃肠道出血，存在有临床意义的贫血。

   A。铁缺乏通过骨髓穿刺铁染色确定，计算的转铁蛋白饱和度（铁/总铁结合力）≤ 20%，或血清铁蛋白 ≤ 15 µg/L。

   b.排除铁螯合剂，除了在入组前至少 8 周服用稳定或递减剂量的受试者外

6. 先前因骨髓疾病进行过同种异体或自体干细胞移植
7. 已知的 AML 诊断史。
8. 使用皮质类固醇，除了 MDS 以外的其他医疗条件在入组前稳定或减少（不大于 10 mg 强的松或等效剂量）≥ 2 周的受试者
9. 如果有自身免疫性溶血性贫血的证据表现为校正的网织红细胞计数（网织红细胞指数）> 2%，Coombs 试验阳性或间接胆红素超过 50%，则患者被排除在外。
10. 最近诊断为恶性肿瘤的患者被排除在外，除了那些以治愈为目的治疗的原位恶性肿瘤（例如，皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌）。 允许患有更晚期恶性肿瘤的患者入组，前提是他们接受了治愈性治疗并且在第 1 周期第 1 天之前 ≥ 2 年没有活动性疾病的证据。
11. 需要全身性抗生素或抗真菌药的患者在完成抗生素或抗真菌药的规定疗程并且临床稳定之前不符合资格。 允许局部使用抗生素或抗真菌药。
12. 已知的 HIV、活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染。
13. 临床活动未控制的患者，过去一个月有出血。
14. 血小板减少症（血小板计数 < 50,000/µL [50 x 109/L]）。
15. 中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数 [ANC] <500 /µL [0.5 x 109/L]）
16. 怀孕或哺乳的妇女。
17. 有育龄伴侣且不愿在试验期间和最后一次研究治疗后 7 个月内使用避孕套和第二种有效避孕方法的男性患者。
18. 无法进行 MRI 成像。
19. 通过筛查 MRI 发现实质铁过载。
20. 不愿意或不能遵守本协议要求的程序的患者。
21. 最近接受过可能导致胃肠道吸收受损或可能因吸收不良导致腹泻的短肠综合征的手术。
22. 在基线时已知有血色素沉着症或有血色素沉着症家族史。
23. 存在任何心理、家庭、社会学或地理条件，研究者认为这些条件可能会妨碍遵守研究方案和后续计划。
24. 患者有任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病会阻止受试者参与研究。
25. 在第一次研究药物给药前 14 天内接种活疫苗。 允许使用经地区卫生当局批准的 COVID-19 疫苗（非活疫苗）。
26. 已知强至中度 CYP3A4 诱导剂的药物必须在研究药物首次给药前至少 21 天停用。 已知强至中度 CYP3A4 抑制剂的药物必须在研究药物首次给药前停药 21 天（或 5 个半衰期，以较短者为准）。
27. 在过去 7 天内接受过具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速已知或可能风险的药物治疗的患者。