En undersøgelse af TP-0184 til behandling af anæmi hos voksne med IPSS-R lav eller mellemrisiko MDS

Inklusionskriterier:

1. En dokumenteret diagnose af lavere risiko MDS (IPSS-R Low, Intermediate) i henhold til WHO 2016 klassifikation, de novo eller sekundær..
2. Knoglemarvsbiopsi og/eller aspiration udført før dosis for at vurdere sygdomsstatus og tilgængelig for gennemgang før fuld screeningsgennemgang. Hvis knoglemarvsbiopsien og/eller aspiratet er ikke-produktiv eller ikke-diagnostisk, skal proceduren gentages. Knoglemarvsbiopsi/aspirat udført ≤ 12 uger før baseline skal ikke gentages, hvis resultater og minimum 6 objektglas er tilgængelige.

3. Tilbagefald, refraktær/resistent, intolerant eller utilstrækkelig respons på ESA-behandling, som defineret af følgende:

   • Tilbagefald ifølge IWG 2006
   • Refraktær/resistent - dokumenteret ikke-respons eller respons, der ikke længere opretholdes på tidligere ESA-holdigt regime, enten som enkeltstof eller kombination (f.eks. med G-CSF); ESA-regimen skal have været enten:
   • Rekombinant humant erythropoietin (rHu EPO) ≥ 500 IE/uge i mindst 8 doser eller tilsvarende; ELLER
   • Darbepoetin alpha ≥ 300 μg Q3W i mindst 4 doser eller tilsvarende;
   • Intolerant-dokumenteret seponering af tidligere ESA-holdigt regime, enten som enkeltstof eller kombination (f.eks. med G-CSF), på et hvilket som helst tidspunkt efter introduktion på grund af intolerance eller en bivirkning

   Utilstrækkelig respons - i mangel af transfusionsstøtte, patienter under ESA-behandling i mindst 12 uger, som ikke viser en hæmoglobinstigning på mere end lig med 1 g/dl.

4. Patienter med 5q deletioner er kun tilladt, hvis de har svigtet eller er intolerante over for lenalidomidbehandling.

   o Svigt eller intolerance over for lenalidomid defineret som kliniske og cytogenetiske responser i henhold til den internationale arbejdsgruppe 2006 MDS: (1) fravær af respons eller (2) knoglemarvsprogression under behandling med eller uden forudgående respons eller (3) sekundær svigt (tab af tidligere hæmatologisk respons uden knoglemarvsprogression) eller (4) intolerance (behandlingsophør på grund af uønskede hændelser, med eller uden forudgående respons) baseret på investigators vurdering (Prebet 2017). 7

5. Patienter tidligere behandlet for anæmi med eller uden RBC-transfusionsstøtte:

   1. Lav transfusionsbyrde (LTb), defineret som at kræve mindre end 4 røde blodlegemer i de 8 uger før behandling (og baseline hæmoglobin < 9,0 g/dL),
   2. Høj transfusionsbyrde (HTb), defineret som at kræve 4 eller flere røde blodlegemer i de 8 uger før behandling
6. Mindst 12 ugers transfusionshistorie umiddelbart før den første dosis af TP-0184. Disse transfusionsdata skal omfatte hæmoglobin målt før transfusion (pre-transfusion Hgb).
7. Skriftligt, underskrevet samtykke til forsøgsdeltagelse skal indhentes fra patienten i overensstemmelse med gældende ICH-retningslinjer og lokale og lovmæssige krav forud for udførelse af en undersøgelsesspecifik procedure.
8. Skal være ≥18 år.
9. Patienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) score ≤ 2.
10. Patienter med en forventet levetid på ≥3 måneder (90 dage) ifølge den behandlende investigator.

11. Patienter med tilstrækkelige større organfunktioner, der opfylder følgende kriterier på basis af laboratoriedata inden for 28 dage (4 uger) før screening (hvis flere data er tilgængelige, seneste data i perioden):

    1. Serumkreatinin: ≤1,8 x den øvre grænse for normalområdet (ULN).
    2. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) undtagen hos patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis direkte bilirubin ≤2,0 x ULN, eller hvis det forhøjede totalbilirubin kan tilskrives aktiv destruktion af røde blodlegemer i knoglemarven (dvs. ineffektiv erytropoiese). Forhøjet indirekte bilirubin på grund af hæmolyse efter transfusion er tilladt.
    3. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT): ≤2,5 x ULN

    Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning

12. Al tidligere behandling med ESA'er, G-CSF og GM-CSF skal seponeres ≥ 14 dage før cyklus 1 dag 1 dosering.
13. Otteogtyve dage (4 uger) udvaskningsperiode fra tidligere behandling med cytotoksiske kemoterapeutiske midler, HMA'er (hypomethylerende midler), ImiD'er (immunmodulerende imidlægemidler), luspatercept og/eller forsøgslægemidler, før undersøgelsesdosering til patienten påbegyndes.
14. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 5 dage før den første dosis af TP-0184.
15. Ikke-fertil eller indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og i 7 måneder efter undersøgelsen og have en negativ graviditetstest (hvis kvinde i den fødedygtige alder) og ikke i øjeblikket ammer; mænd indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og i 4 måneder efter undersøgelsen.
16. Patienterne skal være i stand til at overholde kravene i hele undersøgelsen og være tilgængelige for behandling og opfølgning.
17. Patienten accepterer ikke at deltage i andre interventionelle kliniske undersøgelser under deres deltagelse i dette forsøg, mens de er i undersøgelsesbehandling. Patienter, der deltager i undersøgelser eller observationsundersøgelser, er kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. IPSS-R høj eller meget høj risiko MDS.
2. Tilstedeværelse af samtidig alvorlig kardiovaskulær sygdom; kongestiv hjertesvigt (CHF), myokardieinfarkt, angina og/eller ukontrolleret hjertearytmi som bestemt af investigator inden for 6 måneder (180 dage) efter undersøgelsens start.
3. Korrigeret QT-interval (ved hjælp af Fridericias korrektionsformel) på > 465 msek hos mænd og > 480 msek hos kvinder.
4. Anamnese med slagtilfælde, dyb venetrombose (DVT), lunge- eller arteriel emboli inden for 6 måneder (180 dage) før indskrivning.

5. Tilstedeværelse af klinisk signifikant anæmi på grund af jern-, vitamin B12- eller folatmangel eller autoimmun eller arvelig hæmolytisk anæmi eller gastrointestinal blødning.

   en. Jernmangel skal bestemmes ved en knoglemarvsaspiratfarvning for jern, beregnet transferrinmætning (jern/total jernbindingskapacitet) ≤ 20 % eller serumferritin ≤ 15 µg/L.

   b. Jernchelaterende midler, bortset fra forsøgspersoner på en stabil eller faldende dosis i mindst 8 uger før indskrivning, er udelukket

6. Tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantation på grund af myeloid sygdom
7. Kendt historie med diagnose af AML.
8. Brug af kortikosteroid, undtagen for forsøgspersoner på en stabil eller aftagende (ikke større end en 10 mg dosis af prednison eller tilsvarende) i ≥ 2 uger før indskrivning for andre medicinske tilstande end MDS
9. Patienter udelukkes, hvis der er tegn på autoimmun hæmolytisk anæmi manifesteret som et korrigeret retikulocyttal (retikulocytindeks) på > 2 % med enten en positiv Coombs-test eller over 50 % indirekte bilirubin.
10. Patienter med en nylig diagnosticeret malignitet er udelukket med undtagelse af dem med in situ maligniteter behandlet med helbredende hensigter (f.eks. basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen). Patienter med mere fremskredne maligniteter får lov til at tilmelde sig, forudsat at de blev behandlet med kurativ hensigt og ikke har tegn på aktiv sygdom ≥ 2 år før cyklus 1 dag 1.
11. Patienter, der har behov for systemiske antibiotika eller svampedræbende midler, er ikke berettigede, før de har gennemført den foreskrevne kur med antibiotika eller svampemidler og er klinisk stabile. Aktuelle antibiotika eller svampedræbende midler er tilladt.
12. Kendt HIV, aktiv Hepatitis B og/eller aktiv Hepatitis C infektion.
13. Patienter med klinisk aktiv ukontrolleret blødning inden for den seneste måned.
14. Trombocytopeni (trombocyttal < 50.000/µL [50 x 109/L]).
15. Neutropeni (absolut neutrofiltal [ANC] <500/µL [0,5 x 109/L])
16. Kvinder, der er gravide eller ammer.
17. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge kondom i kombination med en anden effektiv præventionsmetode under forsøget og i 7 måneder efter den sidste indgivelse af undersøgelsesbehandling.
18. Manglende evne til at gennemgå MR-billeddannelse.
19. Parenkymal jernoverbelastning ved screening MR.
20. Patienter, der er uvillige eller ude af stand til at overholde de procedurer, der kræves i denne protokol.
21. Har gennemgået en nylig operation med potentiale til at forårsage svækkelse af mave-tarmkanalens absorption, eller som kan forårsage korttarmssyndrom med diarré på grund af malabsorption.
22. Har kendt hæmokromatose ved baseline eller en familiehistorie med hæmokromatose.
23. Tilstedeværelse af enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der efter investigatorens mening potentielt kunne hindre overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen.
24. Patienten har en væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
25. Levende vacciner inden for 14 dage før første undersøgelseslægemiddeladministration. COVID-19-vacciner (ikke-levende) godkendt af regionale sundhedsmyndigheder er tilladt.
26. Medicin, der er kendte stærke til moderate CYP3A4-inducere, skal seponeres mindst 21 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Medicin, der er kendt for stærke til moderate CYP3A4-hæmmere, skal stoppes 21 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
27. Patienter, der har modtaget medicin med kendt eller mulig risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes inden for de foregående 7 dage.