Un estudio de TP-0184 para tratar la anemia en adultos con SMD de riesgo bajo o intermedio IPSS-R

Criterios de inclusión:

1. Un diagnóstico documentado de SMD de bajo riesgo (IPSS-R Bajo, Intermedio) según la clasificación de la OMS de 2016, de novo o secundario.
2. Biopsia y/o aspiración de médula ósea realizada antes de la dosis para evaluar el estado de la enfermedad y disponible para su revisión antes de la revisión de detección completa. Si la biopsia y/o aspiración de médula ósea no es productiva o no es diagnóstica, se debe repetir el procedimiento. No será necesario repetir la biopsia/aspiración de médula ósea realizada ≤ 12 semanas antes de la línea base si los resultados y un mínimo de 6 portaobjetos están disponibles.

3. Respuesta recidivante, refractaria/resistente, intolerante o inadecuada al tratamiento con AEE, según se define a continuación:

   • Recaída según IWG 2006
   • Refractario/resistente: falta de respuesta documentada o respuesta que ya no se mantiene con el régimen previo que contenía ESA, ya sea como agente único o en combinación (p. ej., con G-CSF); El régimen de ESA debe haber sido:
   • Eritropoyetina humana recombinante (rHu EPO) ≥ 500 UI/semana durante al menos 8 dosis o equivalente; O
   • Darbepoetina alfa ≥ 300 μg Q3W durante al menos 4 dosis o equivalente;
   • Suspensión documentada de intolerancia de un régimen previo que contenía ESA, ya sea como agente único o en combinación (p. ej., con G-CSF), en cualquier momento después de la introducción debido a intolerancia o un evento adverso

   Respuesta inadecuada: en ausencia de soporte transfusional, pacientes en tratamiento con AEE durante al menos 12 semanas que no presenten un aumento de la hemoglobina superior a 1 g/dl.

4. Los pacientes con deleciones 5q solo pueden recibir tratamiento si han fracasado o no toleran el tratamiento con lenalidomida.

   o Fracaso o intolerancia a la lenalidomida definida como respuestas clínicas y citogenéticas según el grupo de trabajo internacional 2006 MDS: (1) ausencia de respuesta, o (2) progresión de la médula ósea durante el tratamiento con o sin respuesta previa, o (3) fracaso secundario (pérdida de la respuesta hematológica previa sin progresión de la médula ósea) o (4) intolerancia (interrupción del tratamiento debido a eventos adversos, con o sin respuesta previa) según el criterio del investigador (Prebet 2017). 7

5. Pacientes previamente tratados por anemia con o sin soporte de transfusión de glóbulos rojos:

   1. Baja carga transfusional (LTb), definida como la necesidad de menos de 4 unidades de glóbulos rojos en las 8 semanas previas al tratamiento (y hemoglobina inicial < 9,0 g/dl),
   2. Alta carga transfusional (HTb), definida como la necesidad de 4 o más unidades de glóbulos rojos en las 8 semanas previas al tratamiento
6. Al menos 12 semanas de antecedentes de transfusiones inmediatamente anteriores a la primera dosis de TP-0184. Estos datos de transfusión deben incluir la hemoglobina medida antes de la transfusión (Hgb pretransfusión).
7. El consentimiento por escrito y firmado para la participación en el ensayo debe obtenerse del paciente de acuerdo con las pautas aplicables de la ICH y los requisitos reglamentarios locales antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
8. Debe tener ≥18 años de edad.
9. Pacientes con una puntuación de estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2.
10. Pacientes con una expectativa de vida de ≥3 meses (90 días) según el investigador tratante.

11. Pacientes con funciones adecuadas de órganos principales que cumplen los siguientes criterios sobre la base de datos de laboratorio dentro de los 28 días (4 semanas) antes de la selección (si hay varios datos disponibles, los datos más recientes durante el período):

    1. Creatinina sérica: ≤1.8 x el límite superior del rango normal (LSN)
    2. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) excepto en pacientes con síndrome de Gilbert. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa es ≤2,0 x ULN o si la bilirrubina total elevada se puede atribuir a la destrucción activa de precursores de glóbulos rojos dentro de la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz). Se permite la bilirrubina indirecta elevada debido a la hemólisis posterior a la transfusión.
    3. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT): ≤2,5 x LSN

    Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 45% por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA)

12. Toda terapia previa con ESA, G-CSF y GM-CSF debe suspenderse ≥ 14 días antes de la dosificación del Día 1 del Ciclo 1.
13. Período de lavado de veintiocho días (4 semanas) desde el tratamiento previo con agentes quimioterapéuticos citotóxicos, HMA (agentes hipometilantes), ImiD (fármacos de imida inmunomoduladores), luspatercept y/o fármacos en investigación antes de que comience la dosificación del estudio para el paciente.
14. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis de TP-0184.
15. No es fértil o acepta usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y durante los 7 meses posteriores al estudio y tiene una prueba de embarazo negativa (si es una mujer en edad fértil) y no está amamantando actualmente; los hombres aceptan usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y durante los 4 meses posteriores al estudio.
16. Los pacientes deben poder cumplir con los requisitos de todo el estudio y ser accesibles para el tratamiento y el seguimiento.
17. El paciente acepta no participar en otros estudios clínicos de intervención durante su participación en este ensayo, mientras esté en tratamiento del estudio. Los pacientes que participan en encuestas o estudios observacionales son elegibles para participar en este estudio.

Criterio de exclusión:

1. IPSS-R SMD de alto o muy alto riesgo.
2. Presencia de enfermedad cardiovascular grave concomitante; insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), infarto de miocardio, angina y/o arritmia cardíaca no controlada según lo determine el investigador dentro de los 6 meses (180 días) del inicio del estudio.
3. Intervalo QT corregido (utilizando la fórmula de corrección de Fridericia) de > 465 ms en hombres y > 480 ms en mujeres.
4. Antecedentes de accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar o arterial en los 6 meses (180 días) anteriores a la inscripción.

5. Presencia de anemia clínicamente significativa debido a deficiencias de hierro, vitamina B12 o folato, o anemia hemolítica hereditaria o autoinmune, o sangrado gastrointestinal.

   a. La deficiencia de hierro se determinará mediante una tinción de aspirado de médula ósea para hierro, saturación de transferrina calculada (hierro/capacidad total de unión al hierro) ≤ 20 % o ferritina sérica ≤ 15 µg/l.

   b. Se excluyen los agentes quelantes de hierro, excepto para sujetos con una dosis estable o decreciente durante al menos 8 semanas antes de la inscripción.

6. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre debido a enfermedad mieloide
7. Antecedentes conocidos de diagnóstico de AML.
8. Uso de corticosteroides, excepto para sujetos con una dosis estable o decreciente (no más de 10 mg de prednisona o equivalente) durante ≥ 2 semanas antes de la inscripción para afecciones médicas distintas de SMD
9. Los pacientes se excluyen si hay evidencia de anemia hemolítica autoinmune que se manifiesta como un recuento de reticulocitos corregido (índice de reticulocitos) de > 2 % con una prueba de Coombs positiva o más del 50 % de bilirrubina indirecta.
10. Se excluyen los pacientes con un diagnóstico reciente de malignidad, excepto aquellos con malignidades in situ tratadas con intención curativa (p. ej., carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino). Los pacientes con neoplasias malignas más avanzadas pueden inscribirse, siempre que hayan sido tratados con intención curativa y no tengan evidencia de enfermedad activa ≥ 2 años antes del Día 1 del Ciclo 1.
11. Los pacientes que requieren antibióticos o antifúngicos sistémicos no son elegibles hasta que hayan completado el ciclo prescrito de antibióticos o antifúngicos y estén clínicamente estables. Se permiten antibióticos o antifúngicos tópicos.
12. Infección conocida por VIH, hepatitis B activa y/o hepatitis C activa.
13. Pacientes con hemorragia no controlada clínicamente activa en el último mes.
14. Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 50 000/µL [50 x 109/L]).
15. Neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos [ANC] <500 /µL [0,5 x 109/L])
16. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
17. Pacientes masculinos con parejas en edad fértil que no estén dispuestos a usar condones en combinación con un segundo método anticonceptivo efectivo durante el ensayo y durante 7 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
18. Incapacidad para someterse a una resonancia magnética.
19. Sobrecarga parenquimatosa de hierro mediante RM de cribado.
20. Pacientes que no deseen o no puedan cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo.
21. Se han sometido a una cirugía reciente con potencial para causar el deterioro de la absorción del tracto gastrointestinal o que podría causar el síndrome del intestino corto con diarrea debido a la malabsorción.
22. Tener hemocromatosis conocida al inicio del estudio o antecedentes familiares de hemocromatosis.
23. Presencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que, a juicio del investigador, pudiera potencialmente dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento.
24. El paciente tiene cualquier condición médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.
25. Vacunas vivas dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Se permiten las vacunas COVID-19 (no vivas) aprobadas por las autoridades sanitarias regionales.
26. Los medicamentos que son inductores de CYP3A4 de fuertes a moderados deben suspenderse al menos 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los medicamentos que se conocen como inhibidores de CYP3A4 de fuertes a moderados deben suspenderse 21 días (o 5 semividas, lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
27. Pacientes que hayan recibido medicamentos con riesgo conocido o posible de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes en los 7 días anteriores.