En studie av TP-0184 for å behandle anemi hos voksne med IPSS-R lav eller middels risiko MDS

Inklusjonskriterier:

1. En dokumentert diagnose av lavere risiko MDS (IPSS-R Low, Intermediate) i henhold til WHO 2016 klassifisering, de novo eller sekundær.
2. Benmargsbiopsi og/eller aspirat utført førdose for å vurdere sykdomsstatus og tilgjengelig for gjennomgang før full screeningsgjennomgang. Hvis benmargsbiopsien og/eller aspiratet ikke er produktivt eller ikke-diagnostisk, må prosedyren gjentas. Benmargsbiopsi/aspirat utført ≤ 12 uker før baseline trenger ikke gjentas hvis resultater og minimum 6 lysbilder er tilgjengelige.

3. Tilbakefall, refraktær/resistent, intolerant eller utilstrekkelig respons på ESA-behandling, som definert av følgende:

   • Tilbakefall i henhold til IWG 2006
   • Refraktær/resistent - dokumentert ikke-respons eller respons som ikke lenger opprettholdes på tidligere ESA-holdig regime, enten som enkeltmiddel eller kombinasjon (f.eks. med G-CSF); ESA-regime må ha vært enten:
   • Rekombinant humant erytropoietin (rHu EPO) ≥ 500 IE/uke for minst 8 doser eller tilsvarende; ELLER
   • Darbepoetin alpha ≥ 300 μg Q3W for minst 4 doser eller tilsvarende;
   • Intolerant-dokumentert seponering av tidligere ESA-holdig regime, enten som enkeltmiddel eller kombinasjon (f.eks. med G-CSF), når som helst etter introduksjon på grunn av intoleranse eller en bivirkning

   Utilstrekkelig respons - i fravær av transfusjonsstøtte, pasienter under ESA-behandling i minst 12 uker som ikke viser en økning i hemoglobin på mer enn lik 1 g/dl.

4. Pasienter med 5q-delesjoner er kun tillatt hvis de har mislyktes eller er intolerante overfor lenalidomidbehandling.

   o Svikt eller intoleranse overfor lenalidomid definert som klinisk og cytogenetisk respons i henhold til den internasjonale arbeidsgruppen 2006 MDS: (1) fravær av respons, eller (2) benmargsprogresjon under behandling med eller uten tidligere respons, eller (3) sekundær svikt (tap av tidligere hematologisk respons uten benmargsprogresjon), eller (4) intoleranse (avbrudd av behandling på grunn av uønskede hendelser, med eller uten tidligere respons) basert på etterforskers vurdering (Prebet 2017). 7

5. Pasienter som tidligere er behandlet for anemi med eller uten støtte for RBC-transfusjon:

   1. Lav transfusjonsbyrde (LTb), definert som å kreve mindre enn 4 røde blodlegemer i løpet av de 8 ukene før behandling (og hemoglobin ved baseline < 9,0 g/dL),
   2. Høy transfusjonsbelastning (HTb), definert som å kreve 4 eller flere røde blodlegemer i løpet av de 8 ukene før behandling
6. Minst 12 ukers transfusjonshistorie umiddelbart før den første dosen av TP-0184. Disse transfusjonsdataene må inkludere hemoglobin målt før transfusjon (pre-transfusjon Hgb).
7. Skriftlig, signert samtykke for prøvedeltakelse må innhentes fra pasienten i samsvar med gjeldende ICH-retningslinjer og lokale og regulatoriske krav før utførelse av en studiespesifikk prosedyre.
8. Må være ≥18 år.
9. Pasienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) score ≤ 2.
10. Pasienter med en forventet levetid på ≥3 måneder (90 dager) per behandlende utreder.

11. Pasienter med tilstrekkelige hovedorganfunksjoner som oppfyller følgende kriterier basert på laboratoriedata innen 28 dager (4 uker) før screening (hvis flere data er tilgjengelige, siste data i løpet av perioden):

    1. Serumkreatinin: ≤1,8 x øvre grense for normalområdet (ULN).
    2. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom. Pasienter med Gilberts syndrom kan registreres dersom direkte bilirubin ≤2,0 x ULN eller hvis det forhøyede totalbilirubinet kan tilskrives aktiv destruksjon av røde blodlegemer i benmargen (dvs. ineffektiv erytropoese). Forhøyet indirekte bilirubin på grunn av hemolyse etter transfusjon er tillatt.
    3. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT): ≤2,5 x ULN

    Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 % ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning

12. All tidligere behandling med ESA, G-CSF og GM-CSF må seponeres ≥ 14 dager før syklus 1 dag 1 dosering.
13. Tjueåtte dager (4 uker) utvaskingsperiode fra tidligere behandling med cytotoksiske kjemoterapeutiske midler, HMA (hypometylerende midler), ImiDs (immunmodulerende imidmedisiner), luspatercept og/eller undersøkelsesmedisiner før studiedosering for pasienten starter.
14. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 5 dager før den første dosen av TP-0184.
15. Ikke-fertil eller godtar å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien og i 7 måneder etter studien og har en negativ graviditetstest (hvis kvinne i fertil alder) og ikke ammer; menn samtykker i å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien og i 4 måneder etter studien.
16. Pasienter skal være i stand til å etterleve kravene i hele studien og tilgjengelig for behandling og oppfølging.
17. Pasienten samtykker i å ikke delta i andre intervensjonelle kliniske studier under sin deltakelse i denne studien, mens de er på studiebehandling. Pasienter som deltar i undersøkelser eller observasjonsstudier er kvalifisert til å delta i denne studien.

Ekskluderingskriterier:

1. IPSS-R høy eller svært høy risiko MDS.
2. Tilstedeværelse av samtidig alvorlig kardiovaskulær sykdom; kongestiv hjertesvikt (CHF), hjerteinfarkt, angina og/eller ukontrollert hjertearytmi som bestemt av etterforskeren innen 6 måneder (180 dager) etter studiestart.
3. Korrigert QT-intervall (ved hjelp av Fridericias korreksjonsformel) på > 465 msek hos menn og > 480 msek hos kvinner.
4. Anamnese med slag, dyp venetrombose (DVT), lunge- eller arteriell emboli innen 6 måneder (180 dager) før innmelding.

5. Tilstedeværelse av klinisk signifikant anemi på grunn av jern-, vitamin B12- eller folatmangel, eller autoimmun eller arvelig hemolytisk anemi, eller gastrointestinal blødning.

   en. Jernmangel skal bestemmes av en benmargsaspiratflekk for jern, beregnet transferrinmetning (jern/total jernbindingskapasitet) ≤ 20 %, eller serumferritin ≤ 15 µg/L.

   b. Jernchelaterende midler, bortsett fra forsøkspersoner på en stabil eller avtagende dose i minst 8 uker før innmelding, er ekskludert

6. Tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantasjon på grunn av myeloid sykdom
7. Kjent historie med diagnose av AML.
8. Bruk av kortikosteroider, unntatt for personer på stabil eller avtagende (ikke større enn en 10 mg dose av prednison eller tilsvarende) i ≥ 2 uker før registrering for andre medisinske tilstander enn MDS
9. Pasienter ekskluderes hvis det er tegn på autoimmun hemolytisk anemi manifestert som et korrigert retikulocyttantall (retikulocyttindeks) på > 2 % med enten en positiv Coombs-test eller over 50 % indirekte bilirubin.
10. Pasienter med en nylig diagnostisert malignitet er ekskludert bortsett fra de med in situ maligniteter behandlet med kurativ hensikt (f.eks. basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen). Pasienter med mer avanserte maligniteter har tillatelse til å registrere seg, forutsatt at de ble behandlet med kurativ hensikt og ikke har bevis for aktiv sykdom ≥ 2 år før syklus 1 dag 1.
11. Pasienter som trenger systemiske antibiotika eller soppdrepende midler er ikke kvalifisert før de har fullført den foreskrevne kuren med antibiotika eller soppdrepende midler og er klinisk stabile. Aktuelle antibiotika eller soppdrepende midler er tillatt.
12. Kjent HIV, aktiv Hepatitt B og/eller aktiv Hepatitt C-infeksjon.
13. Pasienter med klinisk aktiv ukontrollert blødning den siste måneden.
14. Trombocytopeni (tall blodplater < 50 000/µL [50 x 109/L]).
15. Nøytropeni (absolutt nøytrofiltall [ANC] <500 /µL [0,5 x 109/L])
16. Kvinner som er gravide eller ammer.
17. Mannlige pasienter med partnere i fertil alder som ikke er villige til å bruke kondom i kombinasjon med en annen effektiv prevensjonsmetode under forsøket og i 7 måneder etter siste administrasjon av studiebehandling.
18. Manglende evne til å gjennomgå MR-avbildning.
19. Parenkymal jernoverbelastning ved screening MR.
20. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde prosedyrene som kreves i denne protokollen.
21. Har nylig gjennomgått kirurgi med potensial til å forårsake svekkelse av absorpsjon i mage-tarmkanalen eller som kan forårsake korttarmsyndrom med diaré på grunn av malabsorpsjon.
22. Har kjent hemokromatose ved baseline eller en familiehistorie med hemokromatose.
23. Tilstedeværelse av enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, potensielt kan hindre overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen.
24. Pasienten har en betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien.
25. Levende vaksiner innen 14 dager før første studielegemiddeladministrering. COVID-19-vaksiner (ikke-levende) godkjent av regionale helsemyndigheter er tillatt.
26. Medisiner som er kjente sterke til moderate CYP3A4-induktorer må seponeres minst 21 dager før første dose av studiemedikamentet. Medisiner som er kjente sterke til moderate CYP3A4-hemmere må stoppes 21 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) før den første dosen av studiemedikamentet.
27. Pasienter som har mottatt medisiner med kjent eller mulig risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes i løpet av de siste 7 dagene.