MRD患者におけるベネトクラクスとイブルチニブによるCLL導入治療、その後のイブルチニブとオビヌツズマブ。
完全寛解状態にない CLL/SLL 患者および/または検出可能な骨髄の残存病変が最小限である CLL/SLL 患者のみを対象とした、VeNEtoclaX および ibruTinib 導入後にオビヌツズマブ強化を行う一次治療 (NEXT STEP 試験)
最近の研究では、少なくとも 1 年間のイブルチニブ投与後にオビヌツズマブを 6 サイクル投与すると、かなりの割合の患者 (50%) で MRD が改善したことが示されました。 異なるコンパートメント (PB、BM、LN) での CLL 細胞のクリアランス、および uMRD と完全寛解 (CR) の達成に対するベネトクラクス、イブルチニブ、およびオビヌツズマブの正確な影響、タイミング、および相互作用はよく知られていません。
したがって、治験責任医師らは、イブルチニブとベネトクラクスの併用療法（3 か月のイブルチニブ導入を含む合計 15 か月の治療）の 12 か月後に CR ではない患者、または MRD が検出された患者を uMRD に変換できるかどうかを評価する研究を開始しました。 CR にさらに 6 サイクルのオビヌツズマブとイブルチニブの併用を追加。
調査の概要
詳細な説明
BCL-2 アンタゴニストのベネトクラクスは、特に CD20 抗体と組み合わせると、末梢血 (PB) と骨髄 (BM) の慢性リンパ性白血病 (CLL) 細胞のクリアランスに非常に有効であることが証明されましたが、リンパ節 (LN) ではそうではありません。 LN コンパートメント内の追加の抗アポトーシスタンパク質の豊富な発現によるものです。 研究者らは、イブルチニブによる LN からの強制的な退出により、白血病細胞はベネトクラクスのアポトーシス開始効果から逃れることができず、これらの薬剤の組み合わせが非常に効果的であるという仮説を立てています。 この組み合わせに関する進行中の複数の試験から得られた予備データは確かに有望であり、他のイブルチニブの組み合わせよりも検出不能な微小残存病変（uMRD）の発生率が優れているだけでなく、おそらくより重要なのは、大多数の患者で完全な LN 反応が達成されたことです。 それでも、この組み合わせでも、患者のかなりのサブグループが検出可能な MRD のままであると予想されます。 最近の研究では、少なくとも 1 年間のイブルチニブ投与後にオビヌツズマブを 6 サイクル投与すると、かなりの割合の患者 (50%) で MRD が改善したことが示されました。 異なるコンパートメント (PB、BM、LN) での CLL 細胞のクリアランス、および uMRD と完全寛解 (CR) の達成に対するベネトクラクス、イブルチニブ、およびオビヌツズマブの正確な影響、タイミング、および相互作用はよく知られていません。
したがって、治験責任医師らは、イブルチニブとベネトクラクスの併用療法（3 か月のイブルチニブ導入を含む合計 15 か月の治療）の 12 か月後に CR ではない患者、または MRD が検出された患者を uMRD に変換できるかどうかを評価する研究を開始しました。 CR にさらに 6 サイクルのオビヌツズマブとイブルチニブの併用を追加。 検出不可能なMRD率によって測定される有効性に加えて、この試験の重点は、プロトコルおよびフォローアップのさまざまな時点でのさまざまなコンパートメント（PB、BM、LN）のクリアランスになります。 さらに、毒性プロファイルが考慮されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Almere、オランダ
- NL-Almere-FLEVOZIEKENHUIS
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Amersfoort、オランダ
- NL-Amersfoort-MEANDERMC
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Amsterdam、オランダ
- NL-Amsterdam-AMC
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Amsterdam、オランダ
- NL-Amsterdam-VUMC
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Den Haag、オランダ
- NL-Den Haag-HAGA
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Den Haag、オランダ
- NL-Den Haag-HMCWESTEINDE
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Dordrecht、オランダ
- NL-Dordrecht-ASZ
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Ede、オランダ
- NL-Ede-ZGV
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Eindhoven、オランダ
- NL-Eindhoven-CATHARINA
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Enschede、オランダ
- NL-Enschede-MST
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Gouda、オランダ
- NL-Gouda-GROENEHART
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Groningen、オランダ
- NL-Groningen-UMCG
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Hilversum、オランダ
- NL-Hilversum-TERGOOI
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Hoofddorp、オランダ
- NL-Hoofddorp-SPAARNEGASTHUIS
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Roermond、オランダ
- NL-Roermond-LZR
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Rotterdam、オランダ
- NL-Rotterdam-IKAZIA
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Sittard、オランダ
- NL-Sittard-Geleen-ZUYDERLAND
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Sneek、オランダ
- NL-Sneek-ANTONIUSSNEEK
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Terneuzen、オランダ
- NL-Terneuzen-ZORGSAAM
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Tilburg、オランダ
- NL-Tilburg-ETZ
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Uden、オランダ
- NL-Uden-BERNHOVEN
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Utrecht、オランダ
- NL-Utrecht-UMCUTRECHT
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Zwolle、オランダ
- NL-Zwolle-ISALA
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Aalborg、デンマーク
- DK-Aalborg-AALBORGUH
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Herlev、デンマーク
- DK-Herlev-HERLEV
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Odense、デンマーク
- DK-Odense-OUH
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Roskilde、デンマーク
- DK-Roskilde-ROSKILDE
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 最小限必要なマーカーを含む、IWCLL基準33に従って治療を必要とするCLLまたはSLLが文書化されている（軽鎖制限のあるCD5 / CD19 / CD23トリプルポジティブ）;
- CLL/SLL に起因する場合のみ、WHO パフォーマンスステータス 0～3 (付録 C)、ステージ 3。
- CLL/SLL の治療歴はありません。
- 年齢が 18 歳以上であること。
次のように定義された適切な BM 機能:
- Hb > 5 mmol/l または Hb > 8 g/dL
- 絶対好中球数 (ANC) ≥ 0.75 x 109/L または 750/μL
- 血小板数 ≥ 50 x 109/L または 50,000 /μL
- -推定糸球体濾過率（eGFR）（MDRD）または推定クレアチニンクリアランス（CrCl）≧30ml /分（Cockcroft-Gault付録E）;注意: eGFR または CrCl が 50ml/min 未満の場合、患者は TLS のリスクが高いと見なす必要があります。
示されている適切な肝機能：
- -血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ASAT）およびアラニントランスアミナーゼ（ALAT）≤3.0 x正常上限（ULN）
- -ビリルビン≤1.5 x ULN（ビリルビンの上昇がギルバート症候群または非肝臓起源によるものでない限り）;
- -プロトロンビン時間（PT）/国際正常比（INR）<1.5 x ULNおよび活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）<1.5 x ULN;
- B型肝炎ウイルス（B型肝炎表面抗原（HBsAg）陰性、B型肝炎コア抗体（抗HBc）陰性）およびC型肝炎ウイルス（C型肝炎抗体）の血清学的検査が陰性。 -B型肝炎コア抗体、B型肝炎表面抗原、またはC型肝炎抗体が陽性である被験者は、登録前にPCR結果が陰性である必要があります。 PCR陽性の人は除外されます。
- -研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守する能力と意欲;
- -患者はインフォームドコンセントを与えることができます;
- 書面によるインフォームドコンセント。
除外基準:
- CLL の変換 (Richter の変換);
- CLL/SLL 以外の悪性腫瘍で、現在全身療法が必要であるか、根治目的で治療を受けていないか、根治治療後に進行の兆候を示している;
- 中枢神経系病変のある患者
- -キサンチンオキシダーゼ阻害剤および/またはラスブリカーゼに対する既知のアレルギー;
- 外因性タンパク質投与に対する不耐性;
- -ヒト化またはマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴。 マウス製品に対する既知の感受性またはアレルギー;
- -全身療法を必要とする活動的な真菌、細菌、および/またはウイルス感染;注意：積極的に制御された感染症および慢性/再発性感染症は、治療中に再活性化/感染のリスクがあります (セクション 9.2.3.1 を参照)。
- 重度および/または制御不能な病状の併発 (例: コントロールされていない：感染症、自己免疫性溶血、免疫性血小板減少症、糖尿病、高血圧症、甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症など）;
- HIV陽性であることが知られている患者;
- -強力なシトクロムP450（CYP）3A阻害剤（付録Kを参照）による治療、またはワルファリンまたはフェンプロクモンnまたは他のビタミンK拮抗薬による抗凝固療法を必要とする患者;注: DOAC であるアピキサバン、エドキサバン、またはリバロキサバンで治療を受けている患者を含めることができますが、イブルチニブによる治療中の出血の潜在的なリスクについて適切に通知する必要があります。 P-gp 基質に基づく毒性のリスクがあるため、ダビガトランによる治療は避けるべきです (付録 K を参照)。
- -登録前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴;
- -重度の心血管疾患（慢性治療を必要とする不整脈、うっ血性心不全、または症候性虚血性心疾患）（CTCAEグレードIII〜IV、付録Dを参照）;
- -重度の肺機能障害（CTCAEグレードIII-IV、付録Dを参照）;
- Child Pugh Cの患者
- -重度の神経疾患または精神疾患（CTCAEグレードIII〜IV、付録Dを参照）;
- 登録前28日以内の生ワクチンによる予防接種;
- -登録前28日以内の他の実験的薬物または治療の使用
- -登録前28日以内の大手術;
- -登録前10日以内のステロイド療法、ただし、喘息の吸入ステロイド、局所ステロイド、自己免疫現象を制御するためのプレドニゾロンの用量当量最大20 mgのステロイド、または代替/ストレスコルチコステロイド;
- 妊婦および授乳中の母親;
- 出産の可能性のある肥沃な男性または女性: (1) 外科的に無菌または閉経の開始後2年以上、および/または (2) 経口避妊薬、子宮内避妊器具、性的禁欲またはバリアなどの非常に効果的な避妊方法を使用する意思がある研究治療中の殺精子剤ゼリーと組み合わせた避妊方法と、女性患者では寛解導入治療終了後 3 か月間、オビヌツズマブによる治療終了後 18 か月間、男性患者では治療終了後 6 か月間。
- 他の臨床試験への現在の参加;
- -心理的、家族的、社会学的および地理的条件 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる可能性があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：階乗代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：強化
患者は、イブルチニブ 420 mg/日で 3 サイクルのリードインを受けます。
今後、患者は、イブルチニブ 420 mg/日とベネトクラクス 400 mg/日を組み合わせた 13 回の導入サイクル (1 回のブリッジング サイクルを含む) を継続します (5 週間のランプアップを含む)。
CR ではない患者、または 15 サイクル（3 サイクルの導入および 12 サイクルの導入）後に MRD が検出された患者は、最初のサイクルで 1、2、8、15 日目にオビヌツズマブと組み合わせてイブルチニブを 6 つの強化サイクルで継続し、次の5サイクルのオビヌツズマブ1日目。
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患者は、イブルチニブ 420 mg/日で 3 サイクルのリードインを受けます。
今後、患者は、イブルチニブ 420 mg/日とベネトクラクス 400 mg/日を組み合わせた 13 回の導入サイクル (1 回のブリッジング サイクルを含む) を継続します (5 週間のランプアップを含む)。
CR ではない患者、または 15 サイクル（3 サイクルの導入および 12 サイクルの導入）後に MRD が検出された患者は、最初のサイクルで 1、2、8、15 日目にオビヌツズマブと組み合わせてイブルチニブを 6 つの強化サイクルで継続し、次の5サイクルのオビヌツズマブ1日目。
他の名前：
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実験的：観察
患者は、イブルチニブ 420 mg/日で 3 サイクルのリードインを受けます。
今後、患者は、イブルチニブ 420 mg/日とベネトクラクス 400 mg/日を組み合わせた 13 回の導入サイクル (1 回のブリッジング サイクルを含む) を継続します (5 週間のランプアップを含む)。
CRであるか、検出可能なMRDがない患者は観察されます。
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患者は、イブルチニブ 420 mg/日で 3 サイクルのリードインを受けます。
今後、患者は、イブルチニブ 420 mg/日とベネトクラクス 400 mg/日を組み合わせた 13 回の導入サイクル (1 回のブリッジング サイクルを含む) を継続します (5 週間のランプアップを含む)。
CRであるか、検出可能なMRDがない患者は観察されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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CRではなかった患者、またはイブルチニブとベネトクラクスの併用でMRDが検出された患者における、イブルチニブ/オビヌツズマブによる強化の終了から3か月後のBM uMRD CR。
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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BM uMRD CR 登録から 9 か月後 すべての被験者で 2
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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プロトコルの最高の BM MRD レベル
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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プロトコルおよびフォローアップのさまざまな時点でのBMおよびPBのMRDレベル
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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プロトコルの IWCLL による最良の応答
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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異なる時点での IWCLL による応答
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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異なる時点での PET スキャンのドーヴィル基準による応答
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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無増悪生存期間 (PFS)、登録 1 から登録 2 までの時間として定義され、進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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イベントフリー生存期間 (EFS) は、登録 1 から登録 2 までの時間として定義され、新しい CLL 治療、進行、または死亡のいずれか早い方を開始します。
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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登録 1 および登録 2 から何らかの原因による死亡までの時間として定義される全生存期間 (OS)
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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無治療間隔 (TFI) は、最後のプロトコル治療の日付からプロトコル外での最初の CLL 治療の開始日、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方として定義されます。
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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イブルチニブ/ベネトクラクスおよびイブルチニブ/オビヌツズマブ終了時のIWCLLおよびドーヴィル基準によるuMRDおよびORRの診断時の予後マーカーの予測値
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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CTCAEグレード≧2の毒性
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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IWCLL 血液学的グレード ≥2 毒性
時間枠：5年
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増圧アーム
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5年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Arnon Kater, PhD、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
出版物と役立つリンク
便利なリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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