CLL-inductiebehandeling met Venetoclax en Ibrutinib, gevolgd door Ibrutinib en Obinutuzumab bij patiënten met MRD.
20 augustus 2021 bijgewerkt door: Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
Eerstelijnsbehandeling met VeNEtoclaX en ibruTinib-inductie gevolgd door Obinutuzumab-intenSificatie, uitsluitend bij CLL/SLL-patiënten die niet in volledige remissie zijn en/of met detecteerbare minimale beenmergrestziekte (NEXT STEP-onderzoek)
Een recent onderzoek toonde aan dat 6 cycli van obinutuzumab, gegeven na ten minste 1 jaar ibrutinib, resulteerden in MRD-conversie bij een aanzienlijk deel van de patiënten (50%). De precieze invloed, timing en wisselwerking van venetoclax, ibrutinib en obinutuzumab op de klaring van CLL-cellen in verschillende compartimenten (PB, BM, LN) en het bereiken van uMRD en volledige remissie (CR) zijn niet goed bekend.
Daarom hebben de onderzoekers een studie opgezet om te evalueren of patiënten die geen CR hebben of die detecteerbare MRD hebben na 12 maanden combinatiebehandeling met ibrutinib en venetoclax (15 maanden totale behandeling inclusief drie maanden ibrutinib inleidende fase) kunnen worden omgezet in uMRD. CR met nog eens 6 cycli obinutuzumab in combinatie met ibrutinib.
Studie Overzicht
Toestand
Actief, niet wervend
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De BCL-2-antagonist venetoclax, met name indien gecombineerd met een CD20-antilichaam, bleek zeer actief bij het opruimen van chronische lymfatische leukemie (CLL) -cellen in perifeer bloed (PB) en beenmerg (BM), maar waarschijnlijk minder in lymfeklieren (LN). vanwege de overvloedige expressie van extra anti-apoptotische eiwitten in het LN-compartiment. De onderzoekers veronderstellen dat vanwege de gedwongen uitgang van de LN door ibrutinib, leukemische cellen niet kunnen ontsnappen aan de apoptose-initiërende effecten van venetoclax, waardoor de combinatie van deze geneesmiddelen zeer effectief is. Voorlopige gegevens van meerdere lopende onderzoeken naar deze combinatie zijn inderdaad veelbelovend, met niet alleen superieure percentages van niet-detecteerbare minimale residuele ziekte (uMRD) dan andere ibrutinib-combinaties, maar misschien nog belangrijker, het bereiken van volledige LN-responsen bij de meerderheid van de patiënten. Maar ook met deze combinatie zal naar verwachting een significante subgroep van patiënten met detecteerbare MRD blijven. Een recent onderzoek toonde aan dat 6 cycli van obinutuzumab, gegeven na ten minste 1 jaar ibrutinib, resulteerden in MRD-conversie bij een aanzienlijk deel van de patiënten (50%). De precieze invloed, timing en wisselwerking van venetoclax, ibrutinib en obinutuzumab op de klaring van CLL-cellen in verschillende compartimenten (PB, BM, LN) en het bereiken van uMRD en volledige remissie (CR) zijn niet goed bekend.
Daarom hebben de onderzoekers een studie opgezet om te evalueren of patiënten die geen CR hebben of die detecteerbare MRD hebben na 12 maanden combinatiebehandeling met ibrutinib en venetoclax (15 maanden totale behandeling inclusief drie maanden ibrutinib inleidende fase) kunnen worden omgezet in uMRD. CR met nog eens 6 cycli obinutuzumab in combinatie met ibrutinib. Naast de werkzaamheid, zoals gemeten aan de hand van een niet-detecteerbaar MRD-percentage, zal de nadruk van deze studie liggen op de klaring van verschillende compartimenten (PB, BM, LN) op verschillende tijdstippen in het protocol en in de follow-up. Daarnaast wordt rekening gehouden met het toxiciteitsprofiel.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
85
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Aalborg, Denemarken
- DK-Aalborg-AALBORGUH
-
Herlev, Denemarken
- DK-Herlev-HERLEV
-
Odense, Denemarken
- DK-Odense-OUH
-
Roskilde, Denemarken
- DK-Roskilde-ROSKILDE
-
-
-
-
-
Almere, Nederland
- NL-Almere-FLEVOZIEKENHUIS
-
Amersfoort, Nederland
- NL-Amersfoort-MEANDERMC
-
Amsterdam, Nederland
- NL-Amsterdam-AMC
-
Amsterdam, Nederland
- NL-Amsterdam-VUMC
-
Den Haag, Nederland
- NL-Den Haag-HAGA
-
Den Haag, Nederland
- NL-Den Haag-HMCWESTEINDE
-
Dordrecht, Nederland
- NL-Dordrecht-ASZ
-
Ede, Nederland
- NL-Ede-ZGV
-
Eindhoven, Nederland
- NL-Eindhoven-CATHARINA
-
Enschede, Nederland
- NL-Enschede-MST
-
Gouda, Nederland
- NL-Gouda-GROENEHART
-
Groningen, Nederland
- NL-Groningen-UMCG
-
Hilversum, Nederland
- NL-Hilversum-TERGOOI
-
Hoofddorp, Nederland
- NL-Hoofddorp-SPAARNEGASTHUIS
-
Roermond, Nederland
- NL-Roermond-LZR
-
Rotterdam, Nederland
- NL-Rotterdam-IKAZIA
-
Sittard, Nederland
- NL-Sittard-Geleen-ZUYDERLAND
-
Sneek, Nederland
- NL-Sneek-ANTONIUSSNEEK
-
Terneuzen, Nederland
- NL-Terneuzen-ZORGSAAM
-
Tilburg, Nederland
- NL-Tilburg-ETZ
-
Uden, Nederland
- NL-Uden-BERNHOVEN
-
Utrecht, Nederland
- NL-Utrecht-UMCUTRECHT
-
Zwolle, Nederland
- NL-Zwolle-ISALA
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Gedocumenteerde CLL of SLL waarvoor behandeling nodig is volgens IWCLL-criteria33, inclusief minimaal vereiste markers (CD5/CD19/CD23 triple positive with light chain restrictie);
- WHO prestatiestatus 0-3 (bijlage C), stadium 3 alleen indien toe te schrijven aan CLL/SLL;
- Geen voorafgaande behandeling voor CLL/SLL;
- Leeftijd minimaal 18 jaar;
Adequate BM-functie gedefinieerd als:
- Hb > 5 mmol/l of Hb > 8 g/dL
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 0,75 x 109/l of 750/μl
- Aantal bloedplaatjes ≥ 50 x 109/L of 50.000 /μL Tenzij rechtstreeks toe te schrijven aan CLL/SLL-infiltratie van de BM, bewezen door BM-biopsie;
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (MDRD) of geschatte creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault appendix E); Let op: als de eGFR of CrCl <50 ml/min is, moet de patiënt worden beschouwd als een hoog risico op TLS
Adequate leverfunctie zoals aangegeven:
- Serumaspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN)
- Bilirubine ≤1,5 x ULN (tenzij de stijging van de bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong);
- Protrombinetijd (PT)/International Normal Ratio (INR) <1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 x ULN;
- Negatief serologisch getest op hepatitis B-virus (Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) negatief en hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) negatief) en hepatitis C-virus (hepatitis C-antilichaam). Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichaam moeten een negatief PCR-resultaat hebben voordat ze worden ingeschreven. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten;
- Vermogen en bereidheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten;
- Patiënt is in staat geïnformeerde toestemming te geven;
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
- Transformatie van CLL (transformatie van Richter);
- Maligniteiten anders dan CLL/SLL die momenteel systemische therapie vereisen of niet curatief worden behandeld of tekenen van progressie vertonen na curatieve behandeling;
- Patiënt met CZS-betrokkenheid
- Bekende allergie voor xanthine-oxidaseremmers en/of rasburicase;
- Intolerantie voor exogene eiwittoediening;
- Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen. Bekende gevoeligheid of allergie voor muriene producten;
- Actieve schimmel-, bacteriële en/of virale infectie die systemische therapie vereist; Let op: zowel actief gecontroleerde als chronische/terugkerende infecties lopen het risico op reactivering/infectie tijdens de behandeling (zie rubriek 9.2.3.1);
- Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. ongecontroleerd: infectie, auto-immuunhemolyse, immuuntrombocytopenie, diabetes, hypertensie, hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie enz.);
- Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn;
- Patiënt die behandeling nodig heeft met een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer (zie bijlage K) of antistollingstherapie met warfarine of fenprocoumon n of andere vitamine K-antagonisten; Let op: Patiënten die worden behandeld met DOAC's apixaban, edoxaban of rivaroxaban kunnen worden opgenomen, maar moeten goed worden geïnformeerd over het mogelijke risico op bloedingen tijdens behandeling met ibrutinib. Behandeling met dabigatran moet worden vermeden vanwege het risico op toxiciteit op basis van P-gp-substraat (zie bijlage K).
- Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie;
- Ernstige hart- en vaatziekten (aritmieën die chronische behandeling vereisen, congestief hartfalen of symptomatische ischemische hartziekte) (CTCAE graad III-IV, zie bijlage D);
- Ernstige longfunctiestoornis (CTCAE graad III-IV, zie bijlage D);
- Patiënt met kind Pugh C
- Ernstige neurologische of psychiatrische aandoening (CTCAE graad III-IV, zie bijlage D);
- Vaccinatie met levende vaccins binnen 28 dagen voor aanmelding;
- Gebruik van een ander experimenteel geneesmiddel of therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie
- Grote operatie binnen 28 dagen voor aanmelding;
- Steroïdtherapie binnen 10 dagen voorafgaand aan registratie, met uitzondering van inhalatiesteroïden voor astma, topische steroïden, steroïden tot 20 mg dosisequivalenten van prednisolon per dag om auto-immuunverschijnselen onder controle te houden, of vervangings-/stresscorticosteroïden;
- Zwangere vrouwen en moeders die borstvoeding geven;
- Vruchtbare mannen of vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij: (1) chirurgisch steriel of ≥ 2 jaar na het begin van de menopauze, en/of (2) bereid zijn om een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, zoals orale anticonceptiva, spiraaltje, seksuele onthouding of barrière anticonceptiemethode in combinatie met zaaddodende gelei tijdens de studiebehandeling en bij vrouwelijke patiënten gedurende 3 maanden na het einde van de inductiebehandeling en 18 maanden na het einde van de behandeling met obinutuzumab en mannelijke patiënten gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling;
- Huidige deelname aan andere klinische proeven;
- Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema mogelijk in de weg staat.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Faculteitstoewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Intensivering
Patiënten krijgen 3 inleidende cycli met ibrutinib 420 mg/dag.
Hierna gaan patiënten door met 13 inductiecycli (waaronder één overbruggingscyclus) waarbij ibrutinib 420 mg/dag en venetoclax 400 mg/dag worden gecombineerd (inclusief een verhoging van 5 weken).
Patiënten die niet in CR zijn of die detecteerbare MRD hebben na 15 cycli (3 cycli inleiding en 12 cycli inductie) gaan door met 6 intensiveringscycli ibrutinib in combinatie met obinutuzumab dag 1, 2, 8, 15 voor de eerste cyclus en met obinutuzumab dag 1 voor de volgende 5 cycli.
|
Patiënten krijgen 3 inleidende cycli met ibrutinib 420 mg/dag.
Hierna gaan patiënten door met 13 inductiecycli (waaronder één overbruggingscyclus) waarbij ibrutinib 420 mg/dag en venetoclax 400 mg/dag worden gecombineerd (inclusief een verhoging van 5 weken).
Patiënten die niet in CR zijn of die detecteerbare MRD hebben na 15 cycli (3 cycli inleiding en 12 cycli inductie) gaan door met 6 intensiveringscycli ibrutinib in combinatie met obinutuzumab dag 1, 2, 8, 15 voor de eerste cyclus en met obinutuzumab dag 1 voor de volgende 5 cycli.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Observatie
Patiënten krijgen 3 inleidende cycli met ibrutinib 420 mg/dag.
Hierna gaan patiënten door met 13 inductiecycli (waaronder één overbruggingscyclus) waarbij ibrutinib 420 mg/dag en venetoclax 400 mg/dag worden gecombineerd (inclusief een verhoging van 5 weken).
Patiënten die in CR zijn of geen detecteerbare MRD hebben, zullen worden geobserveerd.
|
Patiënten krijgen 3 inleidende cycli met ibrutinib 420 mg/dag.
Hierna gaan patiënten door met 13 inductiecycli (waaronder één overbruggingscyclus) waarbij ibrutinib 420 mg/dag en venetoclax 400 mg/dag worden gecombineerd (inclusief een verhoging van 5 weken).
Patiënten die in CR zijn of geen detecteerbare MRD hebben, zullen worden geobserveerd.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
BM uMRD CR 3 maanden na het einde van de intensivering met ibrutinib/obinutuzumab bij patiënten die geen CR hadden of die detecteerbare MRD hadden op de combinatie van ibrutinib en venetoclax.
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
BM uMRD CR 9 maanden na aanmelding 2 in alle vakken
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
|
Beste BM MRD-niveau op protocol
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
|
MRD-niveau in BM en PB op verschillende tijdstippen in het protocol en in de follow-up
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
|
Beste reactie van IWCLL op protocol
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
|
Reactie door IWCLL op verschillende tijdstippen
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
|
Reactie door Deauville-criteria op PET-scan op verschillende tijdstippen
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
|
Progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als de tijd vanaf registratie 1 en vanaf registratie 2 tot progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
|
Gebeurtenisvrije overleving (EFS), gedefinieerd als de tijd vanaf registratie 1 en vanaf registratie 2 tot het starten van een nieuwe CLL-behandeling, progressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
|
Totale overleving (OS), gedefinieerd als de tijd vanaf registratie 1 en vanaf registratie 2 tot overlijden door welke oorzaak dan ook
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
|
Behandelingsvrij interval (TFI), gedefinieerd als de datum van de laatste protocolbehandeling tot de startdatum van de eerste CLL-behandeling buiten het protocol, of overlijden door welke oorzaak dan ook, welke het eerst komt
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
|
Voorspellende waarde van prognostische markers bij diagnose op uMRD en ORR volgens IWCLL- en Deauville-criteria aan het einde van ibrutinib/venetoclax en ibrutinib/obinutuzumab
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
|
CTCAE-graad ≥2 toxiciteiten
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
|
IWCLL hematologische graad ≥2toxiciteiten
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Intensivering arm
|
5 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Arnon Kater, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Nuttige links
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
29 december 2020
Primaire voltooiing (Verwacht)
1 december 2025
Studie voltooiing (Verwacht)
1 december 2028
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
5 november 2020
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
17 november 2020
Eerst geplaatst (Werkelijk)
20 november 2020
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
23 augustus 2021
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
20 augustus 2021
Laatst geverifieerd
1 augustus 2021
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- HO158
- 2019-002528-34 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Nee
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .