Tratamiento de inducción de LLC con venetoclax e ibrutinib, seguido de ibrutinib y obinutuzumab en pacientes con EMR.
20 de agosto de 2021 actualizado por: Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
Tratamiento de primera línea con inducción de VeNEtoclaX e ibruTinib seguida de intensificación de Obinutuzumab exclusivamente en pacientes con CLL/SLL que no están en remisión completa y/o con enfermedad residual mínima detectable en la médula ósea (ensayo NEXT STEP)
Un estudio reciente mostró que 6 ciclos de obinutuzumab cuando se administraron después de al menos 1 año de ibrutinib dieron como resultado la conversión de EMR en una proporción significativa de pacientes (50%). No se conocen bien la influencia, el momento y la interacción precisos de venetoclax, ibrutinib y obinutuzumab en la eliminación de células de LLC en diferentes compartimentos (PB, BM, LN) y el logro de uMRD y remisión completa (RC).
Por lo tanto, los investigadores establecieron un estudio para evaluar si los pacientes que no están en RC o que tienen EMR detectable después de 12 meses de tratamiento combinado con ibrutinib y venetoclax (15 meses de tratamiento total que incluyen tres meses de inicio con ibrutinib) podrían convertirse en uMRD. RC con 6 ciclos adicionales de obinutuzumab en combinación con ibrutinib.
Descripción general del estudio
Estado
Activo, no reclutando
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El antagonista de BCL-2, venetoclax, específicamente si se combina con un anticuerpo CD20 demostró ser muy activo en la eliminación de células de leucemia linfocítica crónica (LLC) en sangre periférica (PB) y médula ósea (MO), pero menos en ganglios linfáticos (LN), probablemente debido a la abundante expresión de proteínas antiapoptóticas adicionales dentro del compartimento LN. Los investigadores plantean la hipótesis de que, debido a la salida forzada del LN por el ibrutinib, las células leucémicas no pueden escapar de los efectos iniciadores de la apoptosis del venetoclax, lo que hace que la combinación de estos fármacos sea muy eficaz. Los datos preliminares de múltiples ensayos en curso sobre esta combinación son realmente prometedores, no solo con tasas superiores de enfermedad residual mínima indetectable (uMRD) que otras combinaciones de ibrutinib, sino quizás lo más importante, el logro de respuestas completas de LN en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, también con esta combinación, se espera que un subgrupo significativo de pacientes permanezca con MRD detectable. Un estudio reciente mostró que 6 ciclos de obinutuzumab cuando se administraron después de al menos 1 año de ibrutinib dieron como resultado la conversión de EMR en una proporción significativa de pacientes (50%). No se conocen bien la influencia, el momento y la interacción precisos de venetoclax, ibrutinib y obinutuzumab en la eliminación de células de LLC en diferentes compartimentos (PB, BM, LN) y el logro de uMRD y remisión completa (RC).
Por lo tanto, los investigadores establecieron un estudio para evaluar si los pacientes que no están en RC o que tienen EMR detectable después de 12 meses de tratamiento combinado con ibrutinib y venetoclax (15 meses de tratamiento total que incluyen tres meses de inicio con ibrutinib) podrían convertirse en uMRD. RC con 6 ciclos adicionales de obinutuzumab en combinación con ibrutinib. Además de la eficacia, medida por la tasa de MRD indetectable, el énfasis de este ensayo estará en la eliminación de diferentes compartimentos (PB, BM, LN) en diferentes puntos de tiempo en el protocolo y en el seguimiento. Además, se tiene en cuenta el perfil de toxicidad.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
85
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Aalborg, Dinamarca
- DK-Aalborg-AALBORGUH
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Herlev, Dinamarca
- DK-Herlev-HERLEV
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Odense, Dinamarca
- DK-Odense-OUH
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Roskilde, Dinamarca
- DK-Roskilde-ROSKILDE
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Almere, Países Bajos
- NL-Almere-FLEVOZIEKENHUIS
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Amersfoort, Países Bajos
- NL-Amersfoort-MEANDERMC
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Amsterdam, Países Bajos
- NL-Amsterdam-AMC
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Amsterdam, Países Bajos
- NL-Amsterdam-VUMC
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Den Haag, Países Bajos
- NL-Den Haag-HAGA
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Den Haag, Países Bajos
- NL-Den Haag-HMCWESTEINDE
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Dordrecht, Países Bajos
- NL-Dordrecht-ASZ
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Ede, Países Bajos
- NL-Ede-ZGV
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Eindhoven, Países Bajos
- NL-Eindhoven-CATHARINA
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Enschede, Países Bajos
- NL-Enschede-MST
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Gouda, Países Bajos
- NL-Gouda-GROENEHART
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Groningen, Países Bajos
- NL-Groningen-UMCG
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Hilversum, Países Bajos
- NL-Hilversum-TERGOOI
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Hoofddorp, Países Bajos
- NL-Hoofddorp-SPAARNEGASTHUIS
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Roermond, Países Bajos
- NL-Roermond-LZR
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Rotterdam, Países Bajos
- NL-Rotterdam-IKAZIA
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Sittard, Países Bajos
- NL-Sittard-Geleen-ZUYDERLAND
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Sneek, Países Bajos
- NL-Sneek-ANTONIUSSNEEK
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Terneuzen, Países Bajos
- NL-Terneuzen-ZORGSAAM
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Tilburg, Países Bajos
- NL-Tilburg-ETZ
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Uden, Países Bajos
- NL-Uden-BERNHOVEN
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Utrecht, Países Bajos
- NL-Utrecht-UMCUTRECHT
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Zwolle, Países Bajos
- NL-Zwolle-ISALA
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
14 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- CLL o SLL documentados que requieren tratamiento de acuerdo con los criterios IWCLL33, incluidos los marcadores mínimos requeridos (CD5/CD19/CD23 triple positivo con restricción de cadena ligera);
- Estado funcional de la OMS 0-3 (apéndice C), etapa 3 solo si es atribuible a CLL/SLL;
- Sin tratamiento previo para CLL/SLL;
- Edad de al menos 18 años;
Función adecuada de BM definida como:
- Hb > 5 mmol/l o Hb > 8 g/dL
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 0,75 x 109/L o 750/μL
- Recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L o 50 000 /μL A menos que sea directamente atribuible a la infiltración de la MO por CLL/SLL, comprobada por biopsia de MO;
- Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) (MDRD) o aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) ≥ 30 ml/min (Apéndice E de Cockcroft-Gault); Tenga en cuenta: en caso de que eGFR o CrCl sea <50 ml/min, el paciente debe ser considerado de alto riesgo para TLS
Función hepática adecuada según lo indicado:
- Aspartato transaminasa sérica (ASAT) y alanina transaminasa (ALAT) ≤ 3,0 x límite superior normal (LSN)
- Bilirrubina ≤1,5 x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático);
- tiempo de protrombina (PT)/índice normal internacional (INR) <1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) <1,5 x ULN;
- Pruebas serológicas negativas para el virus de la hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo y anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) negativo) y el virus de la hepatitis C (anticuerpo de la hepatitis C). Los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener un resultado de PCR negativo antes de la inscripción. Quedarán excluidos los que sean PCR positivos;
- Capacidad y disposición para cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos del protocolo;
- El paciente es capaz de dar su consentimiento informado;
- Consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- Transformación de CLL (transformación de Richter);
- Neoplasias malignas distintas de CLL/SLL que actualmente requieren terapia sistémica o no están siendo tratadas con intención curativa o muestran signos de progresión después del tratamiento curativo;
- Paciente con afectación del SNC
- Alergia conocida a los inhibidores de la xantina oxidasa y/o rasburicasa;
- intolerancia a la administración de proteínas exógenas;
- Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos. Sensibilidad conocida o alergia a productos murinos;
- Infección fúngica, bacteriana y/o viral activa que requiere tratamiento sistémico; Tenga en cuenta: las infecciones activas controladas, así como las crónicas/recurrentes, tienen riesgo de reactivación/infección durante el tratamiento (ver sección 9.2.3.1);
- Condición médica grave y/o no controlada concurrente (p. no controlada: infección, hemólisis autoinmune, trombocitopenia inmune, diabetes, hipertensión, hipertiroidismo o hipotiroidismo, etc.);
- Pacientes que se sabe que son VIH positivos;
- Paciente que requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A (consulte el apéndice K) o terapia anticoagulante con warfarina o fenprocumona u otros antagonistas de la vitamina K; Tenga en cuenta: Se pueden incluir pacientes en tratamiento con ACOD apixabán, edoxabán o rivaroxabán, pero se les debe informar adecuadamente sobre el riesgo potencial de hemorragia durante el tratamiento con ibrutinib. Debe evitarse el tratamiento con dabigatrán, debido al riesgo de toxicidad basado en el sustrato de la gp-P (ver apéndice K)
- Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores al registro;
- Enfermedad cardiovascular grave (arritmias que requieran tratamiento crónico, insuficiencia cardiaca congestiva o cardiopatía isquémica sintomática) (CTCAE grado III-IV, ver anexo D);
- Disfunción pulmonar severa (CTCAE grado III-IV, ver apéndice D);
- Paciente con niño Pugh C
- Enfermedad neurológica o psiquiátrica grave (CTCAE grado III-IV, ver apéndice D);
- Vacunación con vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores al registro;
- Uso de cualquier otro fármaco o terapia experimental dentro de los 28 días anteriores al registro
- Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al registro;
- Terapia con esteroides dentro de los 10 días anteriores al registro, con excepción de esteroides inhalados para el asma, esteroides tópicos, esteroides hasta 20 mg de dosis equivalentes de prednisolona por día para controlar fenómenos autoinmunes o corticosteroides de reemplazo/estrés;
- Mujeres embarazadas y madres lactantes;
- Hombres o mujeres fértiles en edad fértil a menos que: (1) estén estériles quirúrgicamente o ≥ 2 años después del inicio de la menopausia, y/o (2) estén dispuestos a usar un método anticonceptivo altamente efectivo, como anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, abstinencia sexual o barrera. método anticonceptivo junto con gel espermicida durante el tratamiento del estudio y en pacientes mujeres durante 3 meses después de finalizar el tratamiento de inducción y 18 meses después de finalizar el tratamiento con obinutuzumab y pacientes masculinos durante 6 meses después de finalizar el tratamiento;
- Participación actual en otro ensayo clínico;
- Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica y geográfica que pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el calendario de seguimiento.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación factorial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Intensificación
Los pacientes recibirán 3 ciclos de inicio con ibrutinib 420 mg/día.
De ahora en adelante, los pacientes continuarán con 13 ciclos de inducción (incluido un ciclo puente) que combinan 420 mg/día de ibrutinib y 400 mg/día de venetoclax (incluido un aumento gradual de 5 semanas).
Los pacientes que no están en RC o que tienen MRD detectable después de 15 ciclos (3 ciclos de inicio y 12 ciclos de inducción) continuarán con 6 ciclos de intensificación de ibrutinib en combinación con obinutuzumab los días 1, 2, 8, 15 para el primer ciclo y con obinutuzumab el día 1 durante los siguientes 5 ciclos.
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Los pacientes recibirán 3 ciclos de inicio con ibrutinib 420 mg/día.
De ahora en adelante, los pacientes continuarán con 13 ciclos de inducción (incluido un ciclo puente) que combinan 420 mg/día de ibrutinib y 400 mg/día de venetoclax (incluido un aumento gradual de 5 semanas).
Los pacientes que no están en RC o que tienen MRD detectable después de 15 ciclos (3 ciclos de inicio y 12 ciclos de inducción) continuarán con 6 ciclos de intensificación de ibrutinib en combinación con obinutuzumab los días 1, 2, 8, 15 para el primer ciclo y con obinutuzumab el día 1 durante los siguientes 5 ciclos.
Otros nombres:
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Experimental: Observación
Los pacientes recibirán 3 ciclos de inicio con ibrutinib 420 mg/día.
De ahora en adelante, los pacientes continuarán con 13 ciclos de inducción (incluido un ciclo puente) que combinan 420 mg/día de ibrutinib y 400 mg/día de venetoclax (incluido un aumento gradual de 5 semanas).
Se observarán los pacientes que están en CR o no tienen MRD detectable.
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Los pacientes recibirán 3 ciclos de inicio con ibrutinib 420 mg/día.
De ahora en adelante, los pacientes continuarán con 13 ciclos de inducción (incluido un ciclo puente) que combinan 420 mg/día de ibrutinib y 400 mg/día de venetoclax (incluido un aumento gradual de 5 semanas).
Se observarán los pacientes que están en CR o no tienen MRD detectable.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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BM uMRD RC 3 meses después del final de la intensificación con ibrutinib/obinutuzumab en pacientes que no estaban en RC o que tenían EMR detectable con la combinación de ibrutinib y venetoclax.
Periodo de tiempo: 5 años
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Brazo intensificador
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5 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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BM uMRD CR 9 meses después del registro 2 en todas las materias
Periodo de tiempo: 5 años
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Brazo intensificador
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5 años
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Mejor nivel de BM MRD en el protocolo
Periodo de tiempo: 5 años
|
Brazo intensificador
|
5 años
|
|
Nivel de MRD en BM y PB en diferentes puntos de tiempo en el protocolo y en el seguimiento
Periodo de tiempo: 5 años
|
Brazo intensificador
|
5 años
|
|
Mejor respuesta de IWCLL sobre protocolo
Periodo de tiempo: 5 años
|
Brazo intensificador
|
5 años
|
|
Respuesta de IWCLL en diferentes momentos
Periodo de tiempo: 5 años
|
Brazo intensificador
|
5 años
|
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Respuesta según los criterios de Deauville en la exploración PET en diferentes momentos
Periodo de tiempo: 5 años
|
Brazo intensificador
|
5 años
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|
Supervivencia libre de progresión (PFS), definida como el tiempo desde el registro 1 y desde el registro 2 hasta la progresión o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero
Periodo de tiempo: 5 años
|
Brazo intensificador
|
5 años
|
|
Supervivencia libre de eventos (EFS), definida como el tiempo desde el registro 1 y desde el registro 2 para comenzar un nuevo tratamiento para la LLC, progresión o muerte, lo que ocurra primero
Periodo de tiempo: 5 años
|
Brazo intensificador
|
5 años
|
|
Supervivencia global (SG), definida como el tiempo desde el registro 1 y desde el registro 2 hasta la muerte por cualquier causa
Periodo de tiempo: 5 años
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Brazo intensificador
|
5 años
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|
Intervalo libre de tratamiento (TFI), definido como la fecha del último tratamiento del protocolo hasta la fecha de inicio del primer tratamiento para la LLC fuera del protocolo, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero
Periodo de tiempo: 5 años
|
Brazo intensificador
|
5 años
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Valor predictivo de los marcadores pronósticos en el momento del diagnóstico en uMRD y ORR según IWCLL y los criterios de Deauville al final de ibrutinib/venetoclax e ibrutinib/obinutuzumab
Periodo de tiempo: 5 años
|
Brazo intensificador
|
5 años
|
|
Toxicidades grado CTCAE ≥2
Periodo de tiempo: 5 años
|
Brazo intensificador
|
5 años
|
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Toxicidades de grado hematológico ≥2 de IWCLL
Periodo de tiempo: 5 años
|
Brazo intensificador
|
5 años
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Arnon Kater, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Publicaciones y enlaces útiles
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Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
29 de diciembre de 2020
Finalización primaria (Anticipado)
1 de diciembre de 2025
Finalización del estudio (Anticipado)
1 de diciembre de 2028
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
5 de noviembre de 2020
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
17 de noviembre de 2020
Publicado por primera vez (Actual)
20 de noviembre de 2020
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
23 de agosto de 2021
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
20 de agosto de 2021
Última verificación
1 de agosto de 2021
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- HO158
- 2019-002528-34 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
No
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .