Trattamento di induzione della LLC con Venetoclax e Ibrutinib, seguito da Ibrutinib e Obinutuzumab in pazienti con MRD.

Criterio di inclusione:

• CLL o SLL documentati che richiedono un trattamento secondo i criteri IWCLL33, inclusi marcatori minimi richiesti (CD5/CD19/CD23 triplo positivo con restrizione delle catene leggere);
• Performance status OMS 0-3 (appendice C), stadio 3 solo se attribuibile a CLL/SLL;
• Nessun trattamento precedente per CLL/SLL;
• Età almeno 18 anni;

• Adeguata funzione BM definita come:

  • Hb > 5 mmol/l o Hb > 8 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,75 x 109/L o 750/μL
  • Conta piastrinica ≥ 50 x 109/L o 50.000 /μL A meno che non sia direttamente attribuibile all'infiltrazione di CLL/SLL del midollo osseo, dimostrata dalla biopsia del midollo osseo;
• Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) (MDRD) o clearance della creatinina stimata (CrCl) ≥ 30 ml/min (appendice E di Cockcroft-Gault); Nota: nel caso in cui eGFR o CrCl siano <50 ml/min, il paziente deve essere considerato ad alto rischio di TLS

• Adeguata funzionalità epatica come indicato:

  • Aspartato transaminasi sierica (ASAT) e alanina transaminasi (ALAT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica);
• Tempo di protrombina (PT)/International normal ratio (INR) <1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <1,5 x ULN;
• Test sierologici negativi per il virus dell'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo e anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) negativo) e virus dell'epatite C (anticorpo dell'epatite C). I soggetti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B o l'anticorpo dell'epatite C devono avere un risultato PCR negativo prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi;
• Capacità e disponibilità ad aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo;
• Il paziente è in grado di dare il consenso informato;
• Consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Trasformazione della CLL (trasformazione di Richter);
• Tumori maligni diversi da CLL/SLL che attualmente richiedono una terapia sistemica o non sono trattati con intenzione curativa o mostrano segni di progressione dopo il trattamento curativo;
• Paziente con coinvolgimento del SNC
• Allergia nota agli inibitori della xantina ossidasi e/o rasburicase;
• Intolleranza alla somministrazione di proteine ​​esogene;
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umanizzati o murini. Sensibilità o allergia nota ai prodotti murini;
• Infezione fungina, batterica e/o virale attiva che richiede una terapia sistemica; Nota: le infezioni attive controllate così come quelle croniche/ricorrenti sono a rischio di riattivazione/infezione durante il trattamento (vedere paragrafo 9.2.3.1);
• Condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. incontrollata: infezione, emolisi autoimmune, trombocitopenia immunitaria, diabete, ipertensione, ipertiroidismo o ipotiroidismo ecc.);
• Pazienti noti per essere sieropositivi;
• Pazienti che necessitano di trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A (vedere appendice K) o terapia anticoagulante con warfarin o fenprocumone n o altri antagonisti della vitamina K; Nota: i pazienti in trattamento con DOAC apixaban, edoxaban o rivaroxaban possono essere inclusi, ma devono essere adeguatamente informati del potenziale rischio di sanguinamento durante il trattamento con ibrutinib. Il trattamento con dabigatran deve essere evitato, a causa del rischio di tossicità basato sul substrato P-gp (vedere appendice K)
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione;
• Malattie cardiovascolari gravi (aritmie che richiedono un trattamento cronico, insufficienza cardiaca congestizia o cardiopatia ischemica sintomatica) (grado CTCAE III-IV, vedere appendice D);
• Disfunzione polmonare grave (grado CTCAE III-IV, vedere appendice D);
• Paziente con bambino Pugh C
• Grave malattia neurologica o psichiatrica (grado CTCAE III-IV, vedere appendice D);
• Vaccinazione con vaccini vivi entro 28 giorni prima della registrazione;
• Uso di qualsiasi altro farmaco o terapia sperimentale entro 28 giorni prima della registrazione
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della registrazione;
• Terapia steroidea entro 10 giorni prima della registrazione, ad eccezione degli steroidi per via inalatoria per l'asma, steroidi topici, steroidi fino a 20 mg di dosi equivalenti di prednisolone al giorno per controllare il fenomeno autoimmune o corticosteroidi sostitutivi / da stress;
• Donne incinte e madri che allattano;
• Uomini o donne fertili in età fertile a meno che: (1) chirurgicamente sterili o ≥ 2 anni dopo l'inizio della menopausa e/o (2) disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, astinenza sessuale o barriera metodo contraccettivo in combinazione con gelatina spermicida durante il trattamento in studio e in pazienti di sesso femminile per 3 mesi dopo la fine del trattamento di induzione e 18 mesi dopo la fine del trattamento con obinutuzumab e pazienti di sesso maschile per 6 mesi dopo la fine del trattamento;
• Partecipazione in corso ad altri studi clinici;
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica e geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.