CLL-induksjonsbehandling med Venetoclax og Ibrutinib, etterfulgt av Ibrutinib og Obinutuzumab hos pasienter med MRD.
20. august 2021 oppdatert av: Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
Førstelinjebehandling med VeNEtoclaX og ibruTinib-induksjon etterfulgt av obinutuzumab-intensivering utelukkende hos CLL/SLL-pasienter som ikke er i fullstendig remisjon og/eller med påvisbar benmargsrestsykdom (NESTE STEP-forsøk)
En fersk studie viste at 6 sykluser med obinutuzumab gitt etter minst 1 år med ibrutinib resulterte i MRD-konvertering hos en betydelig andel av pasientene (50 %). Den nøyaktige påvirkningen, timingen og samspillet mellom venetoklaks, ibrutinib og obinutuzumab på clearance av CLL-celler i forskjellige kompartmenter (PB, BM, LN), og oppnåelse av uMRD og fullstendig remisjon (CR) er ikke godt kjent.
Derfor la etterforskerne i gang en studie for å evaluere om pasienter som ikke er i CR eller som har påvisbar MRD etter 12 måneders kombinasjonsbehandling med ibrutinib og venetoclax (15 måneders total behandling inkludert tre måneder ibrutinib-innføring) kan konverteres til uMRD CR med ytterligere 6 sykluser obinutuzumab i kombinasjon med ibrutinib.
Studieoversikt
Status
Aktiv, ikke rekrutterende
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
BCL-2-antagonisten venetoclax, spesielt hvis den ble kombinert med et CD20-antistoff viste seg å være svært aktiv i eliminering av kronisk lymfatisk leukemi (CLL) celler i perifert blod (PB) og benmarg (BM), men mindre i lymfeknuter (LN), sannsynligvis på grunn av den rikelige ekspresjonen av ytterligere anti-apoptotiske proteiner i LN-rommet. Etterforskerne antar at på grunn av tvungen utgang fra LN av ibrutinib, kan ikke leukemiske celler unnslippe de apoptose-initierende effektene av venetoklaks, noe som gjør kombinasjonen av disse stoffene svært effektive. Foreløpige data fra flere pågående studier på denne kombinasjonen er virkelig lovende, med ikke bare overlegne forekomster av uoppdagbar minimal restsykdom (uMRD) enn andre ibrutinib-kombinasjoner, men kanskje enda viktigere, oppnåelse av komplette LN-responser hos flertallet av pasientene. Likevel, også med denne kombinasjonen, forventes en betydelig undergruppe av pasienter å forbli med påvisbar MRD. En fersk studie viste at 6 sykluser med obinutuzumab gitt etter minst 1 år med ibrutinib resulterte i MRD-konvertering hos en betydelig andel av pasientene (50 %). Den nøyaktige påvirkningen, timingen og samspillet mellom venetoklaks, ibrutinib og obinutuzumab på clearance av CLL-celler i forskjellige kompartmenter (PB, BM, LN), og oppnåelse av uMRD og fullstendig remisjon (CR) er ikke godt kjent.
Derfor la etterforskerne i gang en studie for å evaluere om pasienter som ikke er i CR eller som har påvisbar MRD etter 12 måneders kombinasjonsbehandling med ibrutinib og venetoclax (15 måneders total behandling inkludert tre måneder ibrutinib-innføring) kan konverteres til uMRD CR med ytterligere 6 sykluser obinutuzumab i kombinasjon med ibrutinib. I tillegg til effekt, målt ved uoppdagbar MRD-rate, vil vekten av denne studien være på clearance av forskjellige kompartmenter (PB, BM, LN) på forskjellige tidspunkter på protokoll og i oppfølging. I tillegg tas toksisitetsprofilen i betraktning.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
85
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Aalborg, Danmark
- DK-Aalborg-AALBORGUH
-
Herlev, Danmark
- DK-Herlev-HERLEV
-
Odense, Danmark
- DK-Odense-OUH
-
Roskilde, Danmark
- DK-Roskilde-ROSKILDE
-
-
-
-
-
Almere, Nederland
- NL-Almere-FLEVOZIEKENHUIS
-
Amersfoort, Nederland
- NL-Amersfoort-MEANDERMC
-
Amsterdam, Nederland
- NL-Amsterdam-AMC
-
Amsterdam, Nederland
- NL-Amsterdam-VUMC
-
Den Haag, Nederland
- NL-Den Haag-HAGA
-
Den Haag, Nederland
- NL-Den Haag-HMCWESTEINDE
-
Dordrecht, Nederland
- NL-Dordrecht-ASZ
-
Ede, Nederland
- NL-Ede-ZGV
-
Eindhoven, Nederland
- NL-Eindhoven-CATHARINA
-
Enschede, Nederland
- NL-Enschede-MST
-
Gouda, Nederland
- NL-Gouda-GROENEHART
-
Groningen, Nederland
- NL-Groningen-UMCG
-
Hilversum, Nederland
- NL-Hilversum-TERGOOI
-
Hoofddorp, Nederland
- NL-Hoofddorp-SPAARNEGASTHUIS
-
Roermond, Nederland
- NL-Roermond-LZR
-
Rotterdam, Nederland
- NL-Rotterdam-IKAZIA
-
Sittard, Nederland
- NL-Sittard-Geleen-ZUYDERLAND
-
Sneek, Nederland
- NL-Sneek-ANTONIUSSNEEK
-
Terneuzen, Nederland
- NL-Terneuzen-ZORGSAAM
-
Tilburg, Nederland
- NL-Tilburg-ETZ
-
Uden, Nederland
- NL-Uden-BERNHOVEN
-
Utrecht, Nederland
- NL-Utrecht-UMCUTRECHT
-
Zwolle, Nederland
- NL-Zwolle-ISALA
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
14 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Dokumentert CLL eller SLL som krever behandling i henhold til IWCLL-kriterier33, inkludert minimalt påkrevde markører (CD5/CD19/CD23 trippelpositiv med lettkjedebegrensning);
- WHO ytelsesstatus 0-3 (vedlegg C), trinn 3 bare hvis det kan tilskrives CLL/SLL;
- Ingen tidligere behandling for KLL/SLL;
- Alder minst 18 år;
Tilstrekkelig BM-funksjon definert som:
- Hb > 5 mmol/l eller Hb > 8 g/dL
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 0,75 x 109/L eller 750/μL
- Blodplateantall ≥ 50 x 109/L eller 50 000 /μL Med mindre det direkte kan tilskrives CLL/SLL-infiltrasjon av BM, påvist ved BM-biopsi;
- Estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR) (MDRD) eller estimert kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault vedlegg E); Vennligst merk: i tilfelle eGFR eller CrCl er <50ml/min, må pasienten vurderes som høy risiko for TLS
Tilstrekkelig leverfunksjon som angitt:
- Serumaspartattransaminase (ASAT) og alanintransaminase (ALAT) ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN)
- Bilirubin ≤1,5 x ULN (med mindre økningen i bilirubin skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse);
- Protrombintid (PT)/International normal ratio (INR) <1,5 x ULN og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) <1,5 x ULN;
- Negativ serologisk testing for hepatitt B-virus (hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) negativt og hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) negativt) og hepatitt C-virus (hepatitt C-antistoff). Forsøkspersoner som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff, hepatitt B-overflateantigen eller hepatitt C-antistoff må ha et negativt PCR-resultat før registrering. De som er PCR-positive vil bli ekskludert;
- Evne og vilje til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav;
- Pasienten er i stand til å gi informert samtykke;
- Skriftlig informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Transformasjon av CLL (Richters transformasjon);
- Andre maligniteter enn CLL/SLL som krever systemisk terapi eller som ikke behandles i kurativ intensjon eller viser tegn på progresjon etter kurativ behandling;
- Pasient med CNS-involvering
- Kjent allergi mot xantinoksidasehemmere og/eller rasburikase;
- Intoleranse for eksogen proteinadministrasjon;
- Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humaniserte eller murine monoklonale antistoffer. Kjent følsomhet eller allergi mot murine produkter;
- Aktiv sopp-, bakterie- og/eller virusinfeksjon som krever systemisk terapi; Vennligst merk: aktive kontrollerte så vel som kroniske/tilbakevendende infeksjoner er i fare for reaktivering/infeksjon under behandling (se pkt. 9.2.3.1);
- Samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand (f.eks. ukontrollert: infeksjon, autoimmun hemolyse, immun trombocytopeni, diabetes, hypertensjon, hypertyreose eller hypotyreose etc.);
- Pasienter kjent for å være HIV-positive;
- Pasient som trenger behandling med en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer (se vedlegg K) eller antikoagulantbehandling med warfarin eller fenprokumon n eller andre vitamin K-antagonister; Vennligst merk: Pasienter som behandles med DOACs apixaban, edoksaban eller rivaroxaban kan inkluderes, men må informeres ordentlig om den potensielle blødningsrisikoen under behandling med ibrutinib. Behandling med dabigatran bør unngås på grunn av risiko for toksisitet basert på P-gp-substrat (se vedlegg K)
- Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før registrering;
- Alvorlig kardiovaskulær sykdom (arytmier som krever kronisk behandling, kongestiv hjertesvikt eller symptomatisk iskemisk hjertesykdom) (CTCAE grad III-IV, se vedlegg D);
- Alvorlig pulmonal dysfunksjon (CTCAE grad III-IV, se vedlegg D);
- Pasient med barnet Pugh C
- Alvorlig nevrologisk eller psykiatrisk sykdom (CTCAE grad III-IV, se vedlegg D);
- Vaksinasjon med levende vaksiner innen 28 dager før registrering;
- Bruk av andre eksperimentelle legemidler eller terapi innen 28 dager før registrering
- større operasjon innen 28 dager før registrering;
- Steroidbehandling innen 10 dager før registrering, med unntak av inhalerte steroider for astma, topikale steroider, steroider opptil 20 mg doseekvivalenter av prednisolon daglig for å kontrollere autoimmune fenomener, eller erstatnings-/stresskortikosteroider;
- Gravide kvinner og ammende mødre;
- Fertile menn eller kvinner i fertil alder med mindre: (1) kirurgisk sterile eller ≥ 2 år etter begynnelsen av overgangsalderen, og/eller (2) villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode som orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet, seksuell avholdenhet eller barriere prevensjonsmetode i forbindelse med spermicidal gelé under studiebehandling og hos kvinnelige pasienter i 3 måneder etter avsluttet induksjonsbehandling og 18 måneder etter avsluttet behandling med obinutuzumab og mannlige pasienter i 6 måneder etter avsluttet behandling;
- Nåværende deltakelse i andre kliniske studier;
- Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk og geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Faktoriell oppgave
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Intensifisering
Pasienter vil få 3 sykluser innledning med ibrutinib 420 mg/dag.
Deretter vil pasientene fortsette med 13 induksjonssykluser (inkludert en bro syklus) som kombinerer ibrutinib 420 mg/dag og venetoclax 400 mg/dag (inkludert en opptrapping på 5 uker).
Pasienter som ikke er i CR eller som har påvisbar MRD etter 15 sykluser (3 sykluser innføring og 12 sykluser induksjon) vil fortsette med 6 intensiveringssykluser ibrutinib i kombinasjon med obinutuzumab dag 1, 2, 8, 15 for første syklus og med obinutuzumab dag 1 for de følgende 5 syklusene.
|
Pasienter vil få 3 sykluser innledning med ibrutinib 420 mg/dag.
Deretter vil pasientene fortsette med 13 induksjonssykluser (inkludert en bro syklus) som kombinerer ibrutinib 420 mg/dag og venetoclax 400 mg/dag (inkludert en opptrapping på 5 uker).
Pasienter som ikke er i CR eller som har påvisbar MRD etter 15 sykluser (3 sykluser innføring og 12 sykluser induksjon) vil fortsette med 6 intensiveringssykluser ibrutinib i kombinasjon med obinutuzumab dag 1, 2, 8, 15 for første syklus og med obinutuzumab dag 1 for de følgende 5 syklusene.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Observasjon
Pasienter vil få 3 sykluser innledning med ibrutinib 420 mg/dag.
Deretter vil pasientene fortsette med 13 induksjonssykluser (inkludert en bro syklus) som kombinerer ibrutinib 420 mg/dag og venetoclax 400 mg/dag (inkludert en opptrapping på 5 uker).
Pasienter som er i CR eller ikke har noen påvisbar MRD vil bli observert.
|
Pasienter vil få 3 sykluser innledning med ibrutinib 420 mg/dag.
Deretter vil pasientene fortsette med 13 induksjonssykluser (inkludert en bro syklus) som kombinerer ibrutinib 420 mg/dag og venetoclax 400 mg/dag (inkludert en opptrapping på 5 uker).
Pasienter som er i CR eller ikke har noen påvisbar MRD vil bli observert.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
BM uMRD CR 3 måneder etter endt intensivering med ibrutinib/obinutuzumab hos pasienter som ikke var i CR eller som hadde påvisbar MRD på kombinasjon ibrutinib og venetoclax.
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
BM uMRD CR 9 måneder etter registrering 2 i alle fag
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
|
Beste BM MRD-nivå på protokoll
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
|
MRD-nivå i BM og PB på ulike tidspunkt på protokoll og i oppfølging
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
|
Beste svar fra IWCLL på protokoll
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
|
Svar fra IWCLL på forskjellige tidspunkter
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
|
Svar fra Deauville-kriteriene på PET-skanning på forskjellige tidspunkter
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS), definert som tid fra registrering 1 og fra registrering 2 til progresjon eller død uansett årsak, avhengig av hva som kommer først
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
|
Event free survival (EFS), definert som tid fra registrering 1 og fra registrering 2 til å starte ny CLL-behandling, progresjon eller død, avhengig av hva som kommer først
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
|
Total overlevelse (OS), definert som tid fra registrering 1 og fra registrering 2 til død uansett årsak
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
|
Behandlingsfritt intervall (TFI), definert som datoen for siste protokollbehandling til startdatoen for første CLL-behandling utenfor protokollen, eller død uansett årsak, avhengig av hva som kommer først
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
|
Prediktiv verdi av prognostiske markører ved diagnose på uMRD og ORR ved IWCLL og Deauville kriterier ved slutten av ibrutinib/venetoclax og ibrutinib/obinutuzumab
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
|
CTCAE grad ≥2 toksisiteter
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
|
IWCLL hematologisk grad ≥2 toksisiteter
Tidsramme: 5 år
|
Intensifiseringsarm
|
5 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Arnon Kater, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
29. desember 2020
Primær fullføring (Forventet)
1. desember 2025
Studiet fullført (Forventet)
1. desember 2028
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
5. november 2020
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
17. november 2020
Først lagt ut (Faktiske)
20. november 2020
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
23. august 2021
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
20. august 2021
Sist bekreftet
1. august 2021
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- HO158
- 2019-002528-34 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Nei
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
produkt produsert i og eksportert fra USA
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .