Индукционная терапия ХЛЛ венетоклаксом и ибрутинибом с последующим применением ибрутиниба и обинутузумаба у пациентов с МОБ.
20 августа 2021 г. обновлено: Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
Терапия первой линии с индукцией венетоклакса и ибрутиниба с последующей интенсификации обинутузумаба исключительно у пациентов с ХЛЛ/СЛЛ, не находящихся в полной ремиссии и/или с обнаруживаемой минимальной остаточной болезнью костного мозга (исследование NEXT STEP)
Недавнее исследование показало, что 6 циклов обинутузумаба при приеме ибрутиниба в течение как минимум 1 года приводили к конверсии МОБ у значительной части пациентов (50%). Точное влияние, время и взаимодействие венетоклакса, ибрутиниба и обинутузумаба на клиренс клеток ХЛЛ в различных компартментах (PB, BM, LN), а также на достижение нМОБ и полной ремиссии (CR) недостаточно известны.
Поэтому исследователи начали исследование, чтобы оценить, могут ли пациенты, которые не находятся в ПР или у которых обнаруживается МОБ, после 12 месяцев комбинированного лечения ибрутинибом и венетоклаксом (15 месяцев полного лечения, включая три месяца вводного лечения ибрутинибом) быть преобразованы в НМОБ. CR с дополнительными 6 циклами обинутузумаба в комбинации с ибрутинибом.
Обзор исследования
Статус
Активный, не рекрутирующий
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Антагонист BCL-2 венетоклакс, особенно в сочетании с антителом к CD20, оказался высокоактивным в клиренсе клеток хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) в периферической крови (ПБ) и костном мозге (КМ), но в меньшей степени в лимфатических узлах (ЛУ), вероятно. из-за обильной экспрессии дополнительных антиапоптотических белков в компартменте LN. Исследователи предполагают, что из-за принудительного выхода из лимфатического узла ибрутинибом лейкемические клетки не могут избежать инициирующего апоптоз действия венетоклакса, что делает комбинацию этих препаратов высокоэффективной. Предварительные данные нескольких продолжающихся испытаний этой комбинации действительно обнадеживают, не только с более высокими показателями неопределяемой минимальной остаточной болезни (нМОБ), чем с другими комбинациями ибрутиниба, но, что, возможно, более важно, с достижением полного ответа ВН у большинства пациентов. Тем не менее, и при этой комбинации ожидается, что значительная подгруппа пациентов останется с обнаруживаемой МОБ. Недавнее исследование показало, что 6 циклов обинутузумаба при приеме ибрутиниба в течение как минимум 1 года приводили к конверсии МОБ у значительной части пациентов (50%). Точное влияние, время и взаимодействие венетоклакса, ибрутиниба и обинутузумаба на клиренс клеток ХЛЛ в различных компартментах (PB, BM, LN), а также на достижение нМОБ и полной ремиссии (CR) недостаточно известны.
Поэтому исследователи начали исследование, чтобы оценить, могут ли пациенты, которые не находятся в ПР или у которых обнаруживается МОБ, после 12 месяцев комбинированного лечения ибрутинибом и венетоклаксом (15 месяцев полного лечения, включая три месяца вводного лечения ибрутинибом) быть преобразованы в НМОБ. CR с дополнительными 6 циклами обинутузумаба в комбинации с ибрутинибом. В дополнение к эффективности, измеряемой неопределяемой частотой МОБ, основное внимание в этом испытании будет уделяться клиренсу различных компартментов (PB, BM, LN) в разные моменты времени по протоколу и последующему наблюдению. Кроме того, учитывается профиль токсичности.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
85
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Aalborg, Дания
- DK-Aalborg-AALBORGUH
-
Herlev, Дания
- DK-Herlev-HERLEV
-
Odense, Дания
- DK-Odense-OUH
-
Roskilde, Дания
- DK-Roskilde-ROSKILDE
-
-
-
-
-
Almere, Нидерланды
- NL-Almere-FLEVOZIEKENHUIS
-
Amersfoort, Нидерланды
- NL-Amersfoort-MEANDERMC
-
Amsterdam, Нидерланды
- NL-Amsterdam-AMC
-
Amsterdam, Нидерланды
- NL-Amsterdam-VUMC
-
Den Haag, Нидерланды
- NL-Den Haag-HAGA
-
Den Haag, Нидерланды
- NL-Den Haag-HMCWESTEINDE
-
Dordrecht, Нидерланды
- NL-Dordrecht-ASZ
-
Ede, Нидерланды
- NL-Ede-ZGV
-
Eindhoven, Нидерланды
- NL-Eindhoven-CATHARINA
-
Enschede, Нидерланды
- NL-Enschede-MST
-
Gouda, Нидерланды
- NL-Gouda-GROENEHART
-
Groningen, Нидерланды
- NL-Groningen-UMCG
-
Hilversum, Нидерланды
- NL-Hilversum-TERGOOI
-
Hoofddorp, Нидерланды
- NL-Hoofddorp-SPAARNEGASTHUIS
-
Roermond, Нидерланды
- NL-Roermond-LZR
-
Rotterdam, Нидерланды
- NL-Rotterdam-IKAZIA
-
Sittard, Нидерланды
- NL-Sittard-Geleen-ZUYDERLAND
-
Sneek, Нидерланды
- NL-Sneek-ANTONIUSSNEEK
-
Terneuzen, Нидерланды
- NL-Terneuzen-ZORGSAAM
-
Tilburg, Нидерланды
- NL-Tilburg-ETZ
-
Uden, Нидерланды
- NL-Uden-BERNHOVEN
-
Utrecht, Нидерланды
- NL-Utrecht-UMCUTRECHT
-
Zwolle, Нидерланды
- NL-Zwolle-ISALA
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
14 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Документально подтвержденный CLL или SLL, требующий лечения в соответствии с критериями IWCLL33, включая минимальные необходимые маркеры (тройной положительный CD5/CD19/CD23 с рестрикцией легкой цепи);
- Статус эффективности ВОЗ 0–3 (приложение C), стадия 3, только если это связано с CLL/SLL;
- Отсутствие предшествующего лечения ХЛЛ/СЛЛ;
- Возраст не менее 18 лет;
Адекватная функция BM определяется как:
- Hb > 5 ммоль/л или Hb > 8 г/дл
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 0,75 x 109/л или 750/мкл
- Количество тромбоцитов ≥ 50 x 109/л или 50 000/мкл За исключением случаев, когда это напрямую связано с CLL/SLL инфильтрацией костного мозга, подтвержденной биопсией костного мозга;
- расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) (MDRD) или расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин (Cockcroft-Gault, приложение E); Обратите внимание: в случае, если рСКФ или CrCl <50 мл/мин, пациент должен рассматриваться как пациент с высоким риском развития СЛО.
Адекватная функция печени по показаниям:
- Аспартаттрансаминаза (АСАТ) и аланинтрансаминаза (АЛАТ) в сыворотке ≤ 3,0 x верхний предел нормы (ВГН)
- Билирубин ≤1,5 x ВГН (если повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или внепеченочного происхождения);
- Протромбиновое время (PT)/Международное нормальное отношение (INR) <1,5 x ULN и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) <1,5 x ULN;
- Отрицательный серологический тест на вирус гепатита В (поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) отрицательный и ядерное антитело гепатита В (анти-HBc) отрицательный) и вирус гепатита С (антитела гепатита С). Субъекты с положительным результатом на ядро-антитело гепатита В, поверхностный антиген гепатита В или антитело гепатита С должны иметь отрицательный результат ПЦР перед включением в исследование. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены;
- Способность и готовность соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола;
- Пациент способен дать информированное согласие;
- Письменное информированное согласие.
Критерий исключения:
- Трансформация ХЛЛ (трансформация Рихтера);
- Злокачественные новообразования, отличные от ХЛЛ/СЛЛ, в настоящее время требующие системной терапии или не получающие лечения с лечебной целью, или демонстрирующие признаки прогрессирования после радикального лечения;
- Пациент с поражением ЦНС
- известная аллергия на ингибиторы ксантиноксидазы и/или расбуриказу;
- Непереносимость введения экзогенного белка;
- Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела в анамнезе. Известная чувствительность или аллергия на мышиные продукты;
- Активная грибковая, бактериальная и/или вирусная инфекция, требующая системной терапии; Обратите внимание: активные контролируемые, а также хронические/рецидивирующие инфекции подвержены риску реактивации/инфицирования во время лечения (см. раздел 9.2.3.1);
- Сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание (например, неконтролируемые: инфекции, аутоиммунный гемолиз, иммунная тромбоцитопения, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гипертиреоз или гипотиреоз и др.);
- Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны;
- Пациент, нуждающийся в лечении сильным ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A (см. приложение K) или антикоагулянтной терапии варфарином или фенпрокумоном n или другими антагонистами витамина K; Обратите внимание: в исследование могут быть включены пациенты, получающие ПОАК апиксабан, эдоксабан или ривароксабан, но они должны быть должным образом проинформированы о потенциальном риске кровотечения при лечении ибрутинибом. Следует избегать лечения дабигатраном из-за риска токсичности из-за субстрата P-gp (см. Приложение K).
- История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до постановки на учет;
- Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (аритмии, требующие хронического лечения, застойная сердечная недостаточность или симптоматическая ишемическая болезнь сердца) (CTCAE III-IV класс, см. приложение D);
- Тяжелая легочная дисфункция (CTCAE III–IV степени, см. приложение D);
- Пациент с Чайлдом Пью C
- Тяжелое неврологическое или психическое заболевание (степень III-IV по CTCAE, см. приложение D);
- Вакцинация живыми вакцинами за 28 дней до регистрации;
- Использование любого другого экспериментального препарата или терапии в течение 28 дней до регистрации
- Крупная операция в течение 28 дней до регистрации;
- Стероидная терапия в течение 10 дней до регистрации, за исключением ингаляционных стероидов при астме, топических стероидов, стероидов до 20 мг эквивалента дозы преднизолона в день для контроля аутоиммунных явлений или заместительной/стрессовой терапии кортикостероидами;
- Беременные женщины и кормящие матери;
- Фертильные мужчины или женщины с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда: (1) хирургическая стерильность или ≥ 2 лет после наступления менопаузы и/или (2) желание использовать высокоэффективный метод контрацепции, такой как оральные контрацептивы, внутриматочные спирали, половое воздержание или барьер метод контрацепции в сочетании со спермицидным гелем во время исследуемого лечения и у пациентов женского пола в течение 3 месяцев после окончания индукционного лечения и через 18 месяцев после окончания лечения обинутузумабом и у пациентов мужского пола в течение 6 месяцев после окончания лечения;
- Текущее участие в другом клиническом исследовании;
- Любые психологические, семейные, социологические и географические условия, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Факторное присвоение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Интенсификация
Пациенты получат 3 вводных цикла ибрутиниба в дозе 420 мг/сут.
В дальнейшем пациенты продолжат 13 индукционных циклов (включая один промежуточный цикл), сочетая ибрутиниб в дозе 420 мг/сут и венетоклакс 400 мг/сут (включая постепенное увеличение дозы на 5 недель).
Пациенты, у которых нет ПР или у которых выявляется МОБ после 15 циклов (3 вводных цикла и 12 циклов индукции), продолжат 6 циклов интенсификации ибрутиниба в комбинации с обинутузумабом на 1, 2, 8, 15 день для первого цикла и с обинутузумаб в 1-й день в течение следующих 5 циклов.
|
Пациенты получат 3 вводных цикла ибрутиниба в дозе 420 мг/сут.
В дальнейшем пациенты продолжат 13 индукционных циклов (включая один промежуточный цикл), сочетая ибрутиниб в дозе 420 мг/сут и венетоклакс 400 мг/сут (включая постепенное увеличение дозы на 5 недель).
Пациенты, у которых нет ПР или у которых выявляется МОБ после 15 циклов (3 вводных цикла и 12 циклов индукции), продолжат 6 циклов интенсификации ибрутиниба в комбинации с обинутузумабом на 1, 2, 8, 15 день для первого цикла и с обинутузумаб в 1-й день в течение следующих 5 циклов.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Наблюдение
Пациенты получат 3 вводных цикла ибрутиниба в дозе 420 мг/сут.
В дальнейшем пациенты продолжат 13 индукционных циклов (включая один промежуточный цикл), сочетая ибрутиниб в дозе 420 мг/сут и венетоклакс 400 мг/сут (включая постепенное увеличение дозы на 5 недель).
Будут наблюдаться пациенты, которые находятся в CR или не имеют обнаруживаемой MRD.
|
Пациенты получат 3 вводных цикла ибрутиниба в дозе 420 мг/сут.
В дальнейшем пациенты продолжат 13 индукционных циклов (включая один промежуточный цикл), сочетая ибрутиниб в дозе 420 мг/сут и венетоклакс 400 мг/сут (включая постепенное увеличение дозы на 5 недель).
Будут наблюдаться пациенты, которые находятся в CR или не имеют обнаруживаемой MRD.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
BM uMRD CR через 3 месяца после окончания интенсификации с ибрутинибом/обинутузумабом у пациентов, которые не были в CR или у которых была определяемая MRD на комбинации ибрутиниба и венетоклакса.
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
BM uMRD CR через 9 месяцев после регистрации 2 по всем предметам
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
|
Лучший уровень BM MRD по протоколу
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
|
Уровень MRD в BM и PB в разные моменты времени по протоколу и в последующем наблюдении
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
|
Лучший ответ IWCLL по протоколу
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
|
Ответ IWCLL в разные моменты времени
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
|
Ответ по критериям Довиля на ПЭТ в разные моменты времени
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
|
Выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая как время от регистрации 1 и от регистрации 2 до прогрессирования или смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступит раньше
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
|
Бессобытийная выживаемость (EFS), определяемая как время от регистрации 1 и от регистрации 2 до начала нового лечения ХЛЛ, прогрессирования или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
|
Общая выживаемость (ОВ), определяемая как время от регистрации 1 и от регистрации 2 до смерти от любой причины.
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
|
Интервал без лечения (TFI), определяемый как дата последнего лечения по протоколу до даты начала первого лечения ХЛЛ вне протокола или смерть от любой причины, в зависимости от того, что наступит раньше.
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
|
Прогностическое значение прогностических маркеров при диагностике нМОБ и ЧОО по IWCLL и критериям Deauville в конце терапии ибрутинибом/венетоклаксом и ибрутинибом/обинутузумабом
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
|
Токсичность ≥2 степени CTCAE
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
|
IWCLL гематологическая степень токсичности ≥2
Временное ограничение: 5 лет
|
Интенсивная рука
|
5 лет
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Arnon Kater, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
29 декабря 2020 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
1 декабря 2025 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
1 декабря 2028 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
5 ноября 2020 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
17 ноября 2020 г.
Первый опубликованный (Действительный)
20 ноября 2020 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
23 августа 2021 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
20 августа 2021 г.
Последняя проверка
1 августа 2021 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- HO158
- 2019-002528-34 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .