Tratamento de indução de LLC com Venetoclax e Ibrutinib, seguido por Ibrutinib e Obinutuzumab em pacientes com DRM.
20 de agosto de 2021 atualizado por: Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
Tratamento de primeira linha com indução de VeNEtoclaX e ibruTinib seguida de intensificação de obinutuzumabe exclusivamente em pacientes com LLC/SLL sem remissão completa e/ou com doença residual mínima detectável da medula óssea (ensaio NEXT STEP)
Um estudo recente mostrou que 6 ciclos de obinutuzumabe quando administrados após pelo menos 1 ano de ibrutinibe resultaram em conversão de DRM em uma proporção significativa de pacientes (50%). A influência precisa, o tempo e a interação de venetoclax, ibrutinibe e obinutuzumabe na depuração de células LLC em diferentes compartimentos (PB, BM, LN) e obtenção de uMRD e remissão completa (CR) não são bem conhecidos.
Portanto, os pesquisadores iniciaram um estudo para avaliar se os pacientes que não estão em CR ou que têm DRM detectável após 12 meses de tratamento combinado com ibrutinibe e venetoclax (15 meses de tratamento total, incluindo três meses de introdução de ibrutinibe) poderiam ser convertidos em uMRD CR com 6 ciclos adicionais de obinutuzumabe em combinação com ibrutinibe.
Visão geral do estudo
Status
Ativo, não recrutando
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O antagonista BCL-2 venetoclax, especificamente se combinado com um anticorpo CD20, mostrou-se altamente ativo na depuração de células de leucemia linfocítica crônica (CLL) no sangue periférico (PB) e na medula óssea (BM), mas menos nos linfonodos (LN), provavelmente devido à expressão abundante de proteínas anti-apoptóticas adicionais dentro do compartimento LN. Os investigadores levantam a hipótese de que, devido à saída forçada do LN pelo ibrutinib, as células leucêmicas não podem escapar dos efeitos de iniciação da apoptose do venetoclax, tornando a combinação desses medicamentos altamente eficaz. Os dados preliminares de vários ensaios em andamento sobre esta combinação são realmente promissores, não apenas com taxas superiores de doença residual mínima indetectável (uMRD) do que outras combinações de ibrutinibe, mas talvez mais importante, obtenção de respostas LN completas na maioria dos pacientes. No entanto, também com esta combinação, espera-se que um subgrupo significativo de pacientes permaneça com DRM detectável. Um estudo recente mostrou que 6 ciclos de obinutuzumabe quando administrados após pelo menos 1 ano de ibrutinibe resultaram em conversão de DRM em uma proporção significativa de pacientes (50%). A influência precisa, o tempo e a interação de venetoclax, ibrutinibe e obinutuzumabe na depuração de células LLC em diferentes compartimentos (PB, BM, LN) e obtenção de uMRD e remissão completa (CR) não são bem conhecidos.
Portanto, os pesquisadores iniciaram um estudo para avaliar se os pacientes que não estão em CR ou que têm DRM detectável após 12 meses de tratamento combinado com ibrutinibe e venetoclax (15 meses de tratamento total, incluindo três meses de introdução de ibrutinibe) poderiam ser convertidos em uMRD CR com 6 ciclos adicionais de obinutuzumabe em combinação com ibrutinibe. Além da eficácia, medida pela taxa de MRD indetectável, a ênfase deste estudo será na depuração de diferentes compartimentos (PB, BM, LN) em diferentes pontos de tempo no protocolo e no acompanhamento. Além disso, o perfil de toxicidade é levado em consideração.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
85
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Aalborg, Dinamarca
- DK-Aalborg-AALBORGUH
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Herlev, Dinamarca
- DK-Herlev-HERLEV
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Odense, Dinamarca
- DK-Odense-OUH
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Roskilde, Dinamarca
- DK-Roskilde-ROSKILDE
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Almere, Holanda
- NL-Almere-FLEVOZIEKENHUIS
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Amersfoort, Holanda
- NL-Amersfoort-MEANDERMC
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Amsterdam, Holanda
- NL-Amsterdam-AMC
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Amsterdam, Holanda
- NL-Amsterdam-VUMC
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Den Haag, Holanda
- NL-Den Haag-HAGA
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Den Haag, Holanda
- NL-Den Haag-HMCWESTEINDE
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Dordrecht, Holanda
- NL-Dordrecht-ASZ
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Ede, Holanda
- NL-Ede-ZGV
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Eindhoven, Holanda
- NL-Eindhoven-CATHARINA
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Enschede, Holanda
- NL-Enschede-MST
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Gouda, Holanda
- NL-Gouda-GROENEHART
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Groningen, Holanda
- NL-Groningen-UMCG
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Hilversum, Holanda
- NL-Hilversum-TERGOOI
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Hoofddorp, Holanda
- NL-Hoofddorp-SPAARNEGASTHUIS
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Roermond, Holanda
- NL-Roermond-LZR
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Rotterdam, Holanda
- NL-Rotterdam-IKAZIA
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Sittard, Holanda
- NL-Sittard-Geleen-ZUYDERLAND
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Sneek, Holanda
- NL-Sneek-ANTONIUSSNEEK
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Terneuzen, Holanda
- NL-Terneuzen-ZORGSAAM
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Tilburg, Holanda
- NL-Tilburg-ETZ
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Uden, Holanda
- NL-Uden-BERNHOVEN
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Utrecht, Holanda
- NL-Utrecht-UMCUTRECHT
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Zwolle, Holanda
- NL-Zwolle-ISALA
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- CLL documentada ou SLL que requer tratamento de acordo com os critérios IWCLL33, incluindo marcadores mínimos necessários (CD5/CD19/CD23 triplo positivo com restrição de cadeia leve);
- Status de desempenho da OMS 0-3 (apêndice C), estágio 3 somente se atribuível a CLL/SLL;
- Sem tratamento prévio para CLL/SLL;
- Idade mínima de 18 anos;
Função BM adequada definida como:
- Hb > 5 mmol/l ou Hb > 8 g/dL
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 0,75 x 109/L ou 750/μL
- Contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/L ou 50.000 /μL A menos que seja diretamente atribuível à infiltração de LLC/SLL na MO, comprovada por biópsia de MO;
- Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) (MDRD) ou depuração de creatinina estimada (CrCl) ≥ 30ml/min (apêndice E de Cockcroft-Gault); Observação: no caso de eGFR ou CrCl ser <50ml/min, o paciente precisa ser considerado de alto risco para SLT
Função hepática adequada conforme indicado:
- Aspartato transaminase sérica (ASAT) e alanina transaminase (ALAT) ≤ 3,0 x limite superior do normal (LSN)
- Bilirrubina ≤1,5 x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática);
- Tempo de protrombina (PT)/razão internacional normal (INR) <1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) <1,5 x LSN;
- Teste sorológico negativo para o vírus da hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo e anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) negativo) e vírus da hepatite C (anticorpo da hepatite C). Indivíduos que são positivos para anticorpo central de hepatite B, antígeno de superfície de hepatite B ou anticorpo de hepatite C devem ter um resultado de PCR negativo antes da inscrição. Serão excluídos aqueles que forem PCR positivos;
- Capacidade e vontade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo;
- O paciente é capaz de dar consentimento informado;
- Consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
- Transformação de CLL (transformação de Richter);
- Outras malignidades que não LLC/SLL atualmente requerem terapia sistêmica ou não estão sendo tratadas com intenção curativa ou mostram sinais de progressão após tratamento curativo;
- Paciente com envolvimento do SNC
- Alergia conhecida aos inibidores da xantina oxidase e/ou rasburicase;
- Intolerância à administração exógena de proteínas;
- História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos. Sensibilidade ou alergia conhecida a produtos murinos;
- Infecção fúngica, bacteriana e/ou viral ativa que requer terapia sistêmica; Por favor note: infecções ativas controladas, bem como crônicas/recorrentes correm o risco de reativação/infecção durante o tratamento (ver seção 9.2.3.1);
- Condição médica grave e/ou descontrolada concomitante (p. descontrolada: infecção, hemólise autoimune, trombocitopenia imune, diabetes, hipertensão, hipertireoidismo ou hipotireoidismo etc.);
- Pacientes sabidamente HIV positivos;
- Paciente que requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A (ver apêndice K) ou terapia anticoagulante com varfarina ou fenprocumon n ou outros antagonistas da vitamina K; Observação: pacientes em tratamento com DOACs apixabana, edoxabana ou rivaroxabana podem ser incluídos, mas devem ser devidamente informados sobre o risco potencial de sangramento durante o tratamento com ibrutinibe. O tratamento com dabigatrana deve ser evitado devido ao risco de toxicidade com base no substrato P-gp (ver apêndice K)
- História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao registro;
- Doença cardiovascular grave (arritmias que requerem tratamento crônico, insuficiência cardíaca congestiva ou doença cardíaca isquêmica sintomática) (CTCAE grau III-IV, ver apêndice D);
- Disfunção pulmonar grave (CTCAE grau III-IV, ver apêndice D);
- Paciente com Child Pugh C
- Doença neurológica ou psiquiátrica grave (CTCAE grau III-IV, ver apêndice D);
- Vacinação com vacinas vivas até 28 dias antes do registro;
- Uso de qualquer outra droga ou terapia experimental dentro de 28 dias antes do registro
- Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao registro;
- Terapia com esteroides nos 10 dias anteriores ao registro, com exceção de esteroides inalatórios para asma, esteroides tópicos, esteroides até 20 mg de dose equivalente de prednisolona diariamente para controle de fenômenos autoimunes ou corticosteroides de reposição/estresse;
- Grávidas e lactantes;
- Homens ou mulheres férteis em idade fértil, a menos que: (1) cirurgicamente estéreis ou ≥ 2 anos após o início da menopausa e/ou (2) dispostos a usar um método contraceptivo altamente eficaz, como contraceptivos orais, dispositivo intrauterino, abstinência sexual ou barreira método contraceptivo em conjunto com geleia espermicida durante o tratamento do estudo e em pacientes do sexo feminino por 3 meses após o término do tratamento de indução e 18 meses após o término do tratamento com obinutuzumabe e pacientes do sexo masculino por 6 meses após o término do tratamento;
- Participação atual em outro ensaio clínico;
- Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica e geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição fatorial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Intensificação
Os pacientes receberão 3 ciclos de introdução com ibrutinibe 420 mg/dia.
Daqui em diante, os pacientes continuarão com 13 ciclos de indução (incluindo um ciclo de ponte) combinando ibrutinibe 420 mg/dia e venetoclax 400 mg/dia (incluindo um aumento gradual de 5 semanas).
Os pacientes que não estão em CR ou que têm DRM detectável após 15 ciclos (3 ciclos de introdução e 12 ciclos de indução) continuarão com 6 ciclos de intensificação de ibrutinibe em combinação com obinutuzumabe dia 1, 2, 8, 15 para o primeiro ciclo e com obinutuzumab dia 1 para os 5 ciclos seguintes.
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Os pacientes receberão 3 ciclos de introdução com ibrutinibe 420 mg/dia.
Daqui em diante, os pacientes continuarão com 13 ciclos de indução (incluindo um ciclo de ponte) combinando ibrutinibe 420 mg/dia e venetoclax 400 mg/dia (incluindo um aumento gradual de 5 semanas).
Os pacientes que não estão em CR ou que têm DRM detectável após 15 ciclos (3 ciclos de introdução e 12 ciclos de indução) continuarão com 6 ciclos de intensificação de ibrutinibe em combinação com obinutuzumabe dia 1, 2, 8, 15 para o primeiro ciclo e com obinutuzumab dia 1 para os 5 ciclos seguintes.
Outros nomes:
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Experimental: Observação
Os pacientes receberão 3 ciclos de introdução com ibrutinibe 420 mg/dia.
Daqui em diante, os pacientes continuarão com 13 ciclos de indução (incluindo um ciclo de ponte) combinando ibrutinibe 420 mg/dia e venetoclax 400 mg/dia (incluindo um aumento gradual de 5 semanas).
Os pacientes que estão em CR ou não têm MRD detectável serão observados.
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Os pacientes receberão 3 ciclos de introdução com ibrutinibe 420 mg/dia.
Daqui em diante, os pacientes continuarão com 13 ciclos de indução (incluindo um ciclo de ponte) combinando ibrutinibe 420 mg/dia e venetoclax 400 mg/dia (incluindo um aumento gradual de 5 semanas).
Os pacientes que estão em CR ou não têm MRD detectável serão observados.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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BM uMRD CR 3 meses após o fim da intensificação com ibrutinib/obinutuzumab em pacientes que não estavam em CR ou que apresentavam DRM detectável na combinação de ibrutinib e venetoclax.
Prazo: 5 anos
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Braço de intensificação
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5 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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BM uMRD CR 9 meses após o registro 2 em todas as disciplinas
Prazo: 5 anos
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Braço de intensificação
|
5 anos
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Melhor nível BM MRD no protocolo
Prazo: 5 anos
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Braço de intensificação
|
5 anos
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|
Nível MRD em BM e PB em diferentes momentos no protocolo e no acompanhamento
Prazo: 5 anos
|
Braço de intensificação
|
5 anos
|
|
Melhor resposta da IWCLL no protocolo
Prazo: 5 anos
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Braço de intensificação
|
5 anos
|
|
Resposta da IWCLL em diferentes momentos
Prazo: 5 anos
|
Braço de intensificação
|
5 anos
|
|
Resposta pelos critérios de Deauville em PET scan em diferentes momentos
Prazo: 5 anos
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Braço de intensificação
|
5 anos
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|
Sobrevida livre de progressão (PFS), definida como o tempo desde o registro 1 e do registro 2 até a progressão ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro
Prazo: 5 anos
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Braço de intensificação
|
5 anos
|
|
Sobrevida livre de eventos (EFS), definida como o tempo desde o registro 1 e do registro 2 para iniciar um novo tratamento para LLC, progressão ou morte, o que ocorrer primeiro
Prazo: 5 anos
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Braço de intensificação
|
5 anos
|
|
Sobrevida global (OS), definida como o tempo desde o registro 1 e do registro 2 até a morte por qualquer causa
Prazo: 5 anos
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Braço de intensificação
|
5 anos
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Intervalo sem tratamento (TFI), definido como a data do último tratamento de protocolo até a data de início do primeiro tratamento de LLC fora do protocolo ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro
Prazo: 5 anos
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Braço de intensificação
|
5 anos
|
|
Valor preditivo de marcadores prognósticos no diagnóstico de uMRD e ORR pelos critérios IWCLL e Deauville no final de ibrutinib/venetoclax e ibrutinib/obinutuzumab
Prazo: 5 anos
|
Braço de intensificação
|
5 anos
|
|
Toxicidades de grau CTCAE ≥2
Prazo: 5 anos
|
Braço de intensificação
|
5 anos
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IWCLL grau hematológico ≥2 toxicidades
Prazo: 5 anos
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Braço de intensificação
|
5 anos
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Arnon Kater, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
29 de dezembro de 2020
Conclusão Primária (Antecipado)
1 de dezembro de 2025
Conclusão do estudo (Antecipado)
1 de dezembro de 2028
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
5 de novembro de 2020
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
17 de novembro de 2020
Primeira postagem (Real)
20 de novembro de 2020
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
23 de agosto de 2021
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
20 de agosto de 2021
Última verificação
1 de agosto de 2021
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- HO158
- 2019-002528-34 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Não
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .