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CLL-Induktionsbehandlung mit Venetoclax und Ibrutinib, gefolgt von Ibrutinib und Obinutuzumab bei Patienten mit MRD.

20. August 2021 aktualisiert von: Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland

First-Line-Behandlung mit VeNEtoclaX und Ibrutinib-Induktion, gefolgt von Obinutuzumab-Intensivierung, ausschließlich bei CLL/SLL-Patienten ohne vollständige Remission und/oder mit nachweisbarer minimaler Resterkrankung des Knochenmarks (NEXT-STEP-Studie)

Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass 6 Zyklen Obinutuzumab bei Gabe nach mindestens 1 Jahr Ibrutinib bei einem signifikanten Anteil der Patienten (50 %) zu einer MRD-Konversion führten. Der genaue Einfluss, das Timing und das Zusammenspiel von Venetoclax, Ibrutinib und Obinutuzumab auf die Clearance von CLL-Zellen in verschiedenen Kompartimenten (PB, BM, LN) und das Erreichen von uMRD und vollständiger Remission (CR) sind nicht bekannt.

Daher führten die Prüfärzte eine Studie durch, um zu bewerten, ob Patienten ohne CR oder mit nachweisbarer MRD nach 12-monatiger Kombinationsbehandlung mit Ibrutinib und Venetoclax (15-monatige Gesamtbehandlung einschließlich dreimonatiger Ibrutinib-Einleitung) in uMRD umgewandelt werden könnten CR mit zusätzlichen 6 Zyklen Obinutuzumab in Kombination mit Ibrutinib.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Der BCL-2-Antagonist Venetoclax, insbesondere in Kombination mit einem CD20-Antikörper, erwies sich als hochaktiv bei der Beseitigung von Zellen der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) im peripheren Blut (PB) und im Knochenmark (BM), aber wahrscheinlich weniger in Lymphknoten (LN). aufgrund der reichlichen Expression zusätzlicher antiapoptotischer Proteine ​​innerhalb des LN-Kompartiments. Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass Leukämiezellen aufgrund des erzwungenen Austritts aus dem LN durch Ibrutinib der Apoptose-initiierenden Wirkung von Venetoclax nicht entkommen können, was die Kombination dieser Medikamente hochwirksam macht. Vorläufige Daten aus mehreren laufenden Studien zu dieser Kombination sind in der Tat vielversprechend, mit nicht nur höheren Raten nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung (uMRD) als bei anderen Ibrutinib-Kombinationen, sondern vielleicht noch wichtiger, dem Erreichen eines vollständigen Ansprechens der LN bei der Mehrheit der Patienten. Aber auch mit dieser Kombination wird erwartet, dass eine signifikante Untergruppe von Patienten mit nachweisbarer MRD bleibt. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass 6 Zyklen Obinutuzumab bei Gabe nach mindestens 1 Jahr Ibrutinib bei einem signifikanten Anteil der Patienten (50 %) zu einer MRD-Konversion führten. Der genaue Einfluss, das Timing und das Zusammenspiel von Venetoclax, Ibrutinib und Obinutuzumab auf die Clearance von CLL-Zellen in verschiedenen Kompartimenten (PB, BM, LN) und das Erreichen von uMRD und vollständiger Remission (CR) sind nicht bekannt.

Daher führten die Prüfärzte eine Studie durch, um zu bewerten, ob Patienten ohne CR oder mit nachweisbarer MRD nach 12-monatiger Kombinationsbehandlung mit Ibrutinib und Venetoclax (15-monatige Gesamtbehandlung einschließlich dreimonatiger Ibrutinib-Einleitung) in uMRD umgewandelt werden könnten CR mit zusätzlichen 6 Zyklen Obinutuzumab in Kombination mit Ibrutinib. Neben der Wirksamkeit, gemessen an der nicht nachweisbaren MRD-Rate, liegt der Schwerpunkt dieser Studie auf der Clearance verschiedener Kompartimente (PB, BM, LN) zu verschiedenen Zeitpunkten im Protokoll und in der Nachsorge. Zusätzlich wird das Toxizitätsprofil berücksichtigt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

85

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Dänemark
      • Aalborg, Dänemark
        • DK-Aalborg-AALBORGUH
      • Herlev, Dänemark
        • DK-Herlev-HERLEV
      • Odense, Dänemark
        • DK-Odense-OUH
      • Roskilde, Dänemark
        • DK-Roskilde-ROSKILDE
  • Niederlande
      • Almere, Niederlande
        • NL-Almere-FLEVOZIEKENHUIS
      • Amersfoort, Niederlande
        • NL-Amersfoort-MEANDERMC
      • Amsterdam, Niederlande
        • NL-Amsterdam-AMC
      • Amsterdam, Niederlande
        • NL-Amsterdam-VUMC
      • Den Haag, Niederlande
        • NL-Den Haag-HAGA
      • Den Haag, Niederlande
        • NL-Den Haag-HMCWESTEINDE
      • Dordrecht, Niederlande
        • NL-Dordrecht-ASZ
      • Ede, Niederlande
        • NL-Ede-ZGV
      • Eindhoven, Niederlande
        • NL-Eindhoven-CATHARINA
      • Enschede, Niederlande
        • NL-Enschede-MST
      • Gouda, Niederlande
        • NL-Gouda-GROENEHART
      • Groningen, Niederlande
        • NL-Groningen-UMCG
      • Hilversum, Niederlande
        • NL-Hilversum-TERGOOI
      • Hoofddorp, Niederlande
        • NL-Hoofddorp-SPAARNEGASTHUIS
      • Roermond, Niederlande
        • NL-Roermond-LZR
      • Rotterdam, Niederlande
        • NL-Rotterdam-IKAZIA
      • Sittard, Niederlande
        • NL-Sittard-Geleen-ZUYDERLAND
      • Sneek, Niederlande
        • NL-Sneek-ANTONIUSSNEEK
      • Terneuzen, Niederlande
        • NL-Terneuzen-ZORGSAAM
      • Tilburg, Niederlande
        • NL-Tilburg-ETZ
      • Uden, Niederlande
        • NL-Uden-BERNHOVEN
      • Utrecht, Niederlande
        • NL-Utrecht-UMCUTRECHT
      • Zwolle, Niederlande
        • NL-Zwolle-ISALA

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Dokumentierte CLL oder SLL, die gemäß den IWCLL-Kriterien33 behandlungsbedürftig sind, einschließlich minimal erforderlicher Marker (CD5/CD19/CD23 dreifach positiv mit Restriktion der leichten Kette);
  • WHO-Leistungsstatus 0-3 (Anhang C), Stufe 3 nur, wenn auf CLL/SLL zurückzuführen;
  • Keine vorherige Behandlung für CLL/SLL;
  • Alter mindestens 18 Jahre;

  • Angemessene BM-Funktion definiert als:

    • Hb > 5 mmol/l oder Hb > 8 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,75 x 109/l oder 750/μl
    • Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/L oder 50.000 /μL Sofern nicht direkt auf eine CLL/SLL-Infiltration des BM zurückzuführen, nachgewiesen durch BM-Biopsie;
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) (MDRD) oder geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault Anhang E); Bitte beachten Sie: Falls eGFR oder CrCl < 50 ml/min ist, muss der Patient als Hochrisikopatient für TLS betrachtet werden

  • Angemessene Leberfunktion wie angegeben:

    • Serum-Aspartat-Transaminase (ASAT) und Alanin-Transaminase (ALAT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs);
  • Prothrombinzeit (PT)/International Normal Ratio (INR) < 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 x ULN;
  • Negativer serologischer Test auf Hepatitis-B-Virus (Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ und Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc) negativ) und Hepatitis-C-Virus (Hepatitis-C-Antikörper). Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Registrierung ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen;
  • Fähigkeit und Bereitschaft, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten;
  • Der Patient ist in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben;
  • Schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

  • Transformation von CLL (Richter-Transformation);
  • Andere bösartige Erkrankungen als CLL/SLL, die derzeit eine systemische Therapie erfordern oder nicht in kurativer Absicht behandelt werden oder Anzeichen einer Progression nach einer kurativen Behandlung zeigen;
  • Patient mit ZNS-Beteiligung
  • Bekannte Allergie gegen Xanthinoxidase-Hemmer und/oder Rasburicase;
  • Unverträglichkeit der exogenen Proteinverabreichung;
  • Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper. Bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte;
  • Aktive Pilz-, Bakterien- und/oder Virusinfektion, die eine systemische Therapie erfordert; Bitte beachten: Bei aktiv kontrollierten sowie chronischen/wiederkehrenden Infektionen besteht das Risiko einer Reaktivierung/Infektion während der Behandlung (siehe Abschnitt 9.2.3.1);
  • Gleichzeitiger schwerer und/oder unkontrollierter medizinischer Zustand (z. unkontrolliert: Infektion, Autoimmunhämolyse, Immunthrombozytopenie, Diabetes, Bluthochdruck, Hyperthyreose oder Hypothyreose usw.);
  • Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind;
  • Patienten, die eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Hemmer (siehe Anhang K) oder eine gerinnungshemmende Therapie mit Warfarin oder Phenprocoumon n oder anderen Vitamin-K-Antagonisten benötigen; Bitte beachten Sie: Patienten, die mit den DOAKs Apixaban, Edoxaban oder Rivaroxaban behandelt werden, können eingeschlossen werden, müssen jedoch über das potenzielle Blutungsrisiko unter der Behandlung mit Ibrutinib angemessen informiert werden. Eine Behandlung mit Dabigatran sollte aufgrund des Toxizitätsrisikos aufgrund des P-gp-Substrats vermieden werden (siehe Anhang K).
  • Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung;
  • Schwere kardiovaskuläre Erkrankung (Arrhythmien, die eine chronische Behandlung erfordern, dekompensierte Herzinsuffizienz oder symptomatische ischämische Herzkrankheit) (CTCAE Grad III-IV, siehe Anhang D);
  • Schwere Lungenfunktionsstörung (CTCAE Grad III-IV, siehe Anhang D);
  • Patient mit Kind Pugh C
  • Schwere neurologische oder psychiatrische Erkrankung (CTCAE Grad III-IV, siehe Anhang D);
  • Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung;
  • Verwendung eines anderen experimentellen Arzneimittels oder einer anderen Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
  • Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung;
  • Steroidtherapie innerhalb von 10 Tagen vor der Registrierung, mit Ausnahme von inhalierten Steroiden bei Asthma, topischen Steroiden, Steroiden bis zu 20 mg Prednisolon-Dosisäquivalenten täglich zur Kontrolle von Autoimmunphänomenen oder Ersatz-/Stresskortikosteroiden;
  • Schwangere und stillende Mütter;
  • Fruchtbare Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn: (1) chirurgisch steril oder ≥ 2 Jahre nach Beginn der Menopause und/oder (2) bereit, eine hochwirksame Verhütungsmethode wie orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, sexuelle Abstinenz oder Barriere anzuwenden Verhütungsmethode in Verbindung mit Spermizidgel während der Studienbehandlung und bei Patientinnen für 3 Monate nach Ende der Induktionsbehandlung und 18 Monate nach Ende der Behandlung mit Obinutuzumab und bei männlichen Patienten für 6 Monate nach Ende der Behandlung;
  • Aktuelle Teilnahme an anderen klinischen Studien;
  • Alle psychologischen, familiären, soziologischen und geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Fakultätszuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Intensivierung
Die Patienten erhalten 3 Zyklen zur Einleitung mit Ibrutinib 420 mg/Tag. Danach werden die Patienten mit 13 Induktionszyklen (einschließlich eines Überbrückungszyklus) fortfahren, in denen Ibrutinib 420 mg/Tag und Venetoclax 400 mg/Tag kombiniert werden (einschließlich eines Anstiegs von 5 Wochen). Patienten ohne CR oder mit nachweisbarer MRD nach 15 Zyklen (3 Zyklen Einleitung und 12 Zyklen Induktion) werden mit 6 Intensivierungszyklen Ibrutinib in Kombination mit Obinutuzumab an Tag 1, 2, 8, 15 für den ersten Zyklus und mit fortgesetzt Obinutuzumab Tag 1 für die folgenden 5 Zyklen.
Arzneimittel: Ibrutinib, Venetoclax, Obinutuzumab
Die Patienten erhalten 3 Zyklen zur Einleitung mit Ibrutinib 420 mg/Tag. Danach werden die Patienten mit 13 Induktionszyklen (einschließlich eines Überbrückungszyklus) fortfahren, in denen Ibrutinib 420 mg/Tag und Venetoclax 400 mg/Tag kombiniert werden (einschließlich eines Anstiegs von 5 Wochen). Patienten ohne CR oder mit nachweisbarer MRD nach 15 Zyklen (3 Zyklen Einleitung und 12 Zyklen Induktion) werden mit 6 Intensivierungszyklen Ibrutinib in Kombination mit Obinutuzumab an Tag 1, 2, 8, 15 für den ersten Zyklus und mit fortgesetzt Obinutuzumab Tag 1 für die folgenden 5 Zyklen.
Andere Namen:
  • Intensivierung
Experimental: Überwachung
Die Patienten erhalten 3 Zyklen zur Einleitung mit Ibrutinib 420 mg/Tag. Danach werden die Patienten mit 13 Induktionszyklen (einschließlich eines Überbrückungszyklus) fortfahren, in denen Ibrutinib 420 mg/Tag und Venetoclax 400 mg/Tag kombiniert werden (einschließlich eines Anstiegs von 5 Wochen). Patienten, die sich in CR befinden oder keine nachweisbare MRD haben, werden beobachtet.
Arzneimittel: Ibrutinib, Venetoclax
Die Patienten erhalten 3 Zyklen zur Einleitung mit Ibrutinib 420 mg/Tag. Danach werden die Patienten mit 13 Induktionszyklen (einschließlich eines Überbrückungszyklus) fortfahren, in denen Ibrutinib 420 mg/Tag und Venetoclax 400 mg/Tag kombiniert werden (einschließlich eines Anstiegs von 5 Wochen). Patienten, die sich in CR befinden oder keine nachweisbare MRD haben, werden beobachtet.
Andere Namen:
  • Überwachung

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
BM uMRD CR 3 Monate nach Ende der Intensivierung mit Ibrutinib/Obinutuzumab bei Patienten, die sich nicht in CR befanden oder die eine nachweisbare MRD unter der Kombination Ibrutinib und Venetoclax hatten.
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
BM uMRD CR 9 Monate nach Immatrikulation 2 in allen Fächern
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre
Bestes BM-MRD-Niveau im Protokoll
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre
MRD-Niveau in BM und PB zu unterschiedlichen Zeitpunkten im Protokoll und im Follow-up
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre
Beste Antwort von IWCLL auf das Protokoll
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre
Antwort von IWCLL zu unterschiedlichen Zeitpunkten
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre
Reaktion nach Deauville-Kriterien auf PET-Scan zu verschiedenen Zeitpunkten
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre
Progressionsfreies Überleben (PFS), definiert als Zeit von Registrierung 1 und Registrierung 2 bis zur Progression oder zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre
Ereignisfreies Überleben (EFS), definiert als Zeit von Registrierung 1 und Registrierung 2 bis zum Beginn einer neuen CLL-Behandlung, Progression oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre
Gesamtüberleben (OS), definiert als Zeit von Registrierung 1 und Registrierung 2 bis zum Tod jeglicher Ursache
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre
Behandlungsfreies Intervall (TFI), definiert als Datum der letzten Protokollbehandlung bis zum Beginn der ersten CLL-Behandlung außerhalb des Protokolls oder Tod aus jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre
Vorhersagewert prognostischer Marker bei Diagnose auf uMRD und ORR nach IWCLL- und Deauville-Kriterien am Ende der Behandlung mit Ibrutinib/Venetoclax und Ibrutinib/Obinutuzumab
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre
Toxizitäten CTCAE-Grad ≥2
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre
IWCLL hämatologischer Grad ≥2 Toxizitäten
Zeitfenster: 5 Jahre
Verstärkungsarm
5 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland

Mitarbeiter

Nordic Lymphoma Group

Ermittler

  • Hauptermittler: Arnon Kater, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

29. Dezember 2020

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2025

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2028

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. November 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

17. November 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

20. November 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

23. August 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

20. August 2021

Zuletzt verifiziert

1. August 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HO158
  • 2019-002528-34 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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