CLL-induktionsbehandling med Venetoclax og Ibrutinib, efterfulgt af Ibrutinib og Obinutuzumab hos patienter med MRD.
20. august 2021 opdateret af: Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
Førstelinjebehandling med VeNEtoclaX og ibruTinib-induktion efterfulgt af obinutuzumab-intensivering udelukkende hos CLL/SLL-patienter, der ikke er i fuldstændig remission og/eller med påviselig knoglemarvsminimal restsygdom (NEXT STEP Trial)
En nylig undersøgelse viste, at 6 cyklusser af obinutuzumab, når de blev givet efter mindst 1 års ibrutinib, resulterede i MRD-konvertering hos en betydelig del af patienterne (50%). Den præcise indflydelse, timing og samspil mellem venetoclax, ibrutinib og obinutuzumab på clearance af CLL-celler i forskellige kompartmenter (PB, BM, LN) og opnåelse af uMRD og fuldstændig remission (CR) er ikke velkendt.
Derfor satte efterforskerne en undersøgelse i gang for at evaluere, om patienter, der ikke er i CR eller som har påviselig MRD efter 12 måneders kombinationsbehandling med ibrutinib og venetoclax (15 måneders samlet behandling inklusive tre måneders ibrutinib-indledning) kunne omdannes til uMRD CR med yderligere 6 cyklusser obinutuzumab i kombination med ibrutinib.
Studieoversigt
Status
Aktiv, ikke rekrutterende
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
BCL-2-antagonisten venetoclax, specifikt hvis den blev kombineret med et CD20-antistof, viste sig at være yderst aktiv i clearance af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) celler i perifert blod (PB) og knoglemarv (BM), men mindre i lymfeknuder (LN), sandsynligvis på grund af den rigelige ekspression af yderligere anti-apoptotiske proteiner i LN-rummet. Forskerne antager, at på grund af den tvungne udgang fra LN af ibrutinib, kan leukæmiceller ikke undslippe de apoptose-initierende virkninger af venetoclax, hvilket gør kombinationen af disse lægemidler yderst effektiv. Foreløbige data fra flere igangværende forsøg med denne kombination er faktisk lovende, med ikke kun overlegne rater af uopdagelig minimal restsygdom (uMRD) end andre ibrutinib-kombinationer, men måske endnu vigtigere, opnåelse af komplette LN-responser hos de fleste patienter. Men også med denne kombination forventes en betydelig undergruppe af patienter at forblive med påviselig MRD. En nylig undersøgelse viste, at 6 cyklusser af obinutuzumab, når de blev givet efter mindst 1 års ibrutinib, resulterede i MRD-konvertering hos en betydelig del af patienterne (50%). Den præcise indflydelse, timing og samspil mellem venetoclax, ibrutinib og obinutuzumab på clearance af CLL-celler i forskellige kompartmenter (PB, BM, LN) og opnåelse af uMRD og fuldstændig remission (CR) er ikke velkendt.
Derfor satte efterforskerne en undersøgelse i gang for at evaluere, om patienter, der ikke er i CR eller som har påviselig MRD efter 12 måneders kombinationsbehandling med ibrutinib og venetoclax (15 måneders samlet behandling inklusive tre måneders ibrutinib-indledning) kunne omdannes til uMRD CR med yderligere 6 cyklusser obinutuzumab i kombination med ibrutinib. Ud over effektiviteten, målt ved ikke-detekterbar MRD-rate, vil vægten af dette forsøg være på clearance af forskellige kompartmenter (PB, BM, LN) på forskellige tidspunkter på protokollen og i opfølgningen. Derudover tages toksicitetsprofilen i betragtning.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
85
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Aalborg, Danmark
- DK-Aalborg-AALBORGUH
-
Herlev, Danmark
- DK-Herlev-HERLEV
-
Odense, Danmark
- DK-Odense-OUH
-
Roskilde, Danmark
- DK-Roskilde-ROSKILDE
-
-
-
-
-
Almere, Holland
- NL-Almere-FLEVOZIEKENHUIS
-
Amersfoort, Holland
- NL-Amersfoort-MEANDERMC
-
Amsterdam, Holland
- NL-Amsterdam-AMC
-
Amsterdam, Holland
- NL-Amsterdam-VUMC
-
Den Haag, Holland
- NL-Den Haag-HAGA
-
Den Haag, Holland
- NL-Den Haag-HMCWESTEINDE
-
Dordrecht, Holland
- NL-Dordrecht-ASZ
-
Ede, Holland
- NL-Ede-ZGV
-
Eindhoven, Holland
- NL-Eindhoven-CATHARINA
-
Enschede, Holland
- NL-Enschede-MST
-
Gouda, Holland
- NL-Gouda-GROENEHART
-
Groningen, Holland
- NL-Groningen-UMCG
-
Hilversum, Holland
- NL-Hilversum-TERGOOI
-
Hoofddorp, Holland
- NL-Hoofddorp-SPAARNEGASTHUIS
-
Roermond, Holland
- NL-Roermond-LZR
-
Rotterdam, Holland
- NL-Rotterdam-IKAZIA
-
Sittard, Holland
- NL-Sittard-Geleen-ZUYDERLAND
-
Sneek, Holland
- NL-Sneek-ANTONIUSSNEEK
-
Terneuzen, Holland
- NL-Terneuzen-ZORGSAAM
-
Tilburg, Holland
- NL-Tilburg-ETZ
-
Uden, Holland
- NL-Uden-BERNHOVEN
-
Utrecht, Holland
- NL-Utrecht-UMCUTRECHT
-
Zwolle, Holland
- NL-Zwolle-ISALA
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
14 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Dokumenteret CLL eller SLL, der kræver behandling i henhold til IWCLL-kriterier33, inklusive minimalt påkrævede markører (CD5/CD19/CD23 triple positive med let kæderestriktion);
- WHO præstationsstatus 0-3 (bilag C), trin 3 kun hvis det kan tilskrives CLL/SLL;
- Ingen forudgående behandling for CLL/SLL;
- Alder mindst 18 år;
Tilstrækkelig BM-funktion defineret som:
- Hb > 5 mmol/l eller Hb > 8 g/dL
- Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 0,75 x 109/L eller 750/μL
- Blodpladeantal ≥ 50 x 109/L eller 50.000 /μL Medmindre det direkte kan tilskrives CLL/SLL-infiltration af BM, påvist ved BM-biopsi;
- Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) (MDRD) eller estimeret kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault appendiks E); Bemærk venligst: hvis eGFR eller CrCl er <50ml/min, skal patienten betragtes som høj risiko for TLS
Tilstrækkelig leverfunktion som angivet:
- Serumaspartattransaminase (ASAT) og alanintransaminase (ALAT) ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN)
- Bilirubin ≤1,5 x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse);
- Protrombintid (PT)/International normal ratio (INR) <1,5 x ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) <1,5 x ULN;
- Negativ serologisk testning for hepatitis B-virus (hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) negativ og hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) negativ) og hepatitis C-virus (hepatitis C-antistof). Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen eller hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat før tilmelding. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket;
- Evne og vilje til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav;
- Patienten er i stand til at give informeret samtykke;
- Skriftligt informeret samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Transformation af CLL (Richters transformation);
- Andre maligne sygdomme end CLL/SLL, der i øjeblikket kræver systemisk terapi eller ikke behandles i kurativ hensigt eller viser tegn på progression efter kurativ behandling;
- Patient med CNS involvering
- Kendt allergi over for xanthinoxidasehæmmere og/eller rasburicase;
- Intolerance over for eksogen proteinadministration;
- Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humaniserede eller murine monoklonale antistoffer. Kendt følsomhed eller allergi over for murine produkter;
- Aktiv svampe-, bakterie- og/eller virusinfektion, der kræver systemisk terapi; Bemærk venligst: aktive kontrollerede såvel som kroniske/tilbagevendende infektioner er i risiko for reaktivering/infektion under behandlingen (se afsnit 9.2.3.1);
- Samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand (f. ukontrolleret: infektion, autoimmun hæmolyse, immun trombocytopeni, diabetes, hypertension, hyperthyroidisme eller hypothyroidisme osv.);
- Patienter, der vides at være HIV-positive;
- Patient, der kræver behandling med en stærk cytochrom P450 (CYP) 3A-hæmmer (se appendiks K) eller antikoagulantbehandling med warfarin eller phenprocoumon n eller andre vitamin K-antagonister; Bemærk venligst: Patienter, der behandles med DOAC'er apixaban, edoxaban eller rivaroxaban, kan inkluderes, men skal informeres ordentligt om den potentielle risiko for blødning under behandling med ibrutinib. Behandling med dabigatran bør undgås på grund af risiko for toksicitet baseret på P-gp-substrat (se appendiks K)
- Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før registrering;
- Alvorlig kardiovaskulær sygdom (arytmier, der kræver kronisk behandling, kongestiv hjertesvigt eller symptomatisk iskæmisk hjertesygdom) (CTCAE grad III-IV, se appendiks D);
- Alvorlig pulmonal dysfunktion (CTCAE grad III-IV, se appendiks D);
- Patient med Child Pugh C
- Alvorlig neurologisk eller psykiatrisk sygdom (CTCAE grad III-IV, se bilag D);
- Vaccination med levende vacciner inden for 28 dage før registrering;
- Brug af ethvert andet eksperimentelt lægemiddel eller terapi inden for 28 dage før registrering
- Større operation inden for 28 dage før registrering;
- Steroidbehandling inden for 10 dage før registrering, med undtagelse af inhalerede steroider til astma, topiske steroider, steroider op til 20 mg dosisækvivalenter af prednisolon dagligt for at kontrollere autoimmune fænomener, eller erstatnings-/stresskortikosteroider;
- Gravide kvinder og ammende mødre;
- Fertile mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, medmindre: (1) er kirurgisk sterile eller ≥ 2 år efter overgangsalderens begyndelse og/eller (2) villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode såsom orale præventionsmidler, intrauterin enhed, seksuel afholdenhed eller barriere præventionsmetode i forbindelse med spermicid gelé under undersøgelsesbehandling og hos kvindelige patienter i 3 måneder efter afslutning af induktionsbehandling og 18 måneder efter afslutning af behandling med obinutuzumab og mandlige patienter i 6 måneder efter afslutning af behandling;
- Aktuel deltagelse i andre kliniske forsøg;
- Enhver psykologisk, familiær, sociologisk og geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Faktoriel opgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Intensivering
Patienterne vil modtage 3 indledningscyklusser med ibrutinib 420 mg/dag.
Herefter vil patienterne fortsætte med 13 induktionscyklusser (inklusive en brobygningscyklus), der kombinerer ibrutinib 420 mg/dag og venetoclax 400 mg/dag (inklusive en ramp op på 5 uger).
Patienter, der ikke er i CR eller som har påviselig MRD efter 15 cyklusser (3 cyklusser indledning og 12 cyklusser induktion) vil fortsætte med 6 intensiveringscyklusser ibrutinib i kombination med obinutuzumab dag 1, 2, 8, 15 i den første cyklus og med obinutuzumab dag 1 i de følgende 5 cyklusser.
|
Patienterne vil modtage 3 indledningscyklusser med ibrutinib 420 mg/dag.
Herefter vil patienterne fortsætte med 13 induktionscyklusser (inklusive en brobygningscyklus), der kombinerer ibrutinib 420 mg/dag og venetoclax 400 mg/dag (inklusive en ramp op på 5 uger).
Patienter, der ikke er i CR eller som har påviselig MRD efter 15 cyklusser (3 cyklusser indledning og 12 cyklusser induktion) vil fortsætte med 6 intensiveringscyklusser ibrutinib i kombination med obinutuzumab dag 1, 2, 8, 15 i den første cyklus og med obinutuzumab dag 1 i de følgende 5 cyklusser.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Observation
Patienterne vil modtage 3 indledningscyklusser med ibrutinib 420 mg/dag.
Herefter vil patienterne fortsætte med 13 induktionscyklusser (inklusive en brobygningscyklus), der kombinerer ibrutinib 420 mg/dag og venetoclax 400 mg/dag (inklusive en ramp op på 5 uger).
Patienter, der er i CR eller ikke har nogen påviselig MRD, vil blive observeret.
|
Patienterne vil modtage 3 indledningscyklusser med ibrutinib 420 mg/dag.
Herefter vil patienterne fortsætte med 13 induktionscyklusser (inklusive en brobygningscyklus), der kombinerer ibrutinib 420 mg/dag og venetoclax 400 mg/dag (inklusive en ramp op på 5 uger).
Patienter, der er i CR eller ikke har nogen påviselig MRD, vil blive observeret.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
BM uMRD CR 3 måneder efter endt intensivering med ibrutinib/obinutuzumab hos patienter, der ikke var i CR, eller som havde påviselig MRD på kombination ibrutinib og venetoclax.
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
BM uMRD CR 9 måneder efter registrering 2 i alle fag
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
|
Bedste BM MRD niveau på protokol
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
|
MRD-niveau i BM og PB på forskellige tidspunkter på protokol og i opfølgning
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
|
Bedste svar fra IWCLL på protokol
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
|
Svar fra IWCLL på forskellige tidspunkter
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
|
Svar efter Deauville-kriterier på PET-scanning på forskellige tidspunkter
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
|
Progressionsfri overlevelse (PFS), defineret som tiden fra registrering 1 og fra registrering 2 til progression eller død af enhver årsag, alt efter hvad der kommer først
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
|
Hændelsesfri overlevelse (EFS), defineret som tid fra registrering 1 og fra registrering 2 til start af ny CLL-behandling, progression eller død, alt efter hvad der kommer først
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
|
Samlet overlevelse (OS), defineret som tiden fra registrering 1 og fra registrering 2 til død uanset årsag
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
|
Behandlingsfrit interval (TFI), defineret som datoen for sidste protokolbehandling til startdatoen for første CLL-behandling uden for protokol eller død af enhver årsag, alt efter hvad der kommer først
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
|
Prædiktiv værdi af prognostiske markører ved diagnose på uMRD og ORR ved IWCLL og Deauville kriterier ved slutningen af ibrutinib/venetoclax og ibrutinib/obinutuzumab
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
|
CTCAE-grad ≥2 toksiciteter
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
|
IWCLL hæmatologisk grad ≥2 toksiciteter
Tidsramme: 5 år
|
Intensiveringsarm
|
5 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Arnon Kater, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
29. december 2020
Primær færdiggørelse (Forventet)
1. december 2025
Studieafslutning (Forventet)
1. december 2028
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
5. november 2020
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
17. november 2020
Først opslået (Faktiske)
20. november 2020
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
23. august 2021
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
20. august 2021
Sidst verificeret
1. august 2021
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- HO158
- 2019-002528-34 (EudraCT nummer)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Ingen
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .