熱誘発性痛覚過敏後の中枢および末梢感作に対するパルミチルエタノールアミドの影響

パルミチルエタノールアミド (PEA) は、N-アセチルエタノールアミドのグループの内因性脂肪酸アミドであり、鎮痛、抗炎症、および神経保護効果がこれに起因すると考えられます。 「特別医療用食品」といいます。 マスト細胞、ATP感受性Kチャネル、TRPチャネルに対する影響など、さまざまな作用機序が報告されています。 マウスを使った動物研究では、PEA の抗侵害受容特性が CB2 カンナビノイド アンタゴニストによってブロックされる可能性があることが示されました。 全体として、PEA は身体自身の神経性炎症の調節において関連する役割を果たしているようです。

臨床研究では、PEA は主に疼痛治療のアジュバントとして使用されてきました。 PEA を神経因性疼痛または慢性疼痛の治療に使用した研究の最近のメタアナリシスでは、顕著な効果が示されています。 驚くべきことに、PEAを最長60日間服用した1188人の患者のうち、副作用を報告した人は一人もいなかった。

「反復的段階的熱適用」は、短期間の末梢および中枢の感作を生成する有効な方法である。 したがって、非侵襲性のヒト疼痛モデルとして、医薬品の鎮痛効果および抗痛覚過敏効果を調べるのに非常に適しています。

上記のメタ分析のデータは臨床効果を示していますが、根底にあるメカニズムについて導き出せる結論はありません。これらは人体実験ではまだ調査されていません。 私たちが計画している研究は、健康なボランティアを対象とした確立された疼痛モデルを使用してPEAの作用機序を実証するもので、末梢神経系または中枢神経系に対する有効性を割り当てるのに役立ちます。 これらのメカニズムにより、メカニズム指向の治療アプローチを確立することができます。 これらの発見は、臨床効果をより深く理解し、正しい適用分野を評価するために不可欠です。 末梢に有効性がある場合、PEA を急性疼痛に使用する資格が得られることになります。 しかし、その効果が中心的なメカニズムによって説明されるのであれば、PEA は慢性疼痛の領域だけでなく、神経因性疼痛にも役立つ可能性があります。 したがって、この人体実験の結果は、将来の応用研究または臨床使用の計画にとって画期的なものです。

質問:

この研究では、次の 4 つの質問に答える必要がありました。

1. 反復的に段階的に温熱を加えた後の自発痛はPEAの摂取によって軽減できますか?
2. 中枢性感作はPEAの摂取によって影響を受ける可能性がありますか?
3. 末梢感作はPEAの摂取によって影響を受ける可能性がありますか?
4. 内因性疼痛抑制はPEAの摂取によって影響を受ける可能性がありますか?

これらの質問に答えるために、次の方法が使用されます。

1. 自然痛は、Visual Analog Scale (VAS) を使用して測定されます。
2. 効果を中枢感作、つまり機械的刺激に対する感受性に割り当てるには、 針刺し痛覚過敏または異痛症は確立されたマーカーです。
3. 末梢感作に対する有効性は、熱閾値を測定することによって評価できます。
4. 内因性疼痛抑制は、「条件付けされた疼痛調節」の検査によって検査されます。

仮説

帰無仮説：

PEA 3x400mg を 28 日間摂取すると、反復的な段階的温熱適用後のプラセボの自発痛と比較して変化が見られます。

対立仮説:

PEA 3x400mg を 28 日間摂取すると、反復的な段階的温熱適用後のプラセボの自発痛と比較して変化が見られます。

二次仮説:

プラセボ摂取と比較して、反復的な段階的熱適用後の機械的異痛距離のサイズには有意な差があります。

PEA は、反復的な段階的熱適用後にプラセボと比較してピン刺し痛覚過敏の変化を誘発します。

PEA は、段階的な熱の適用を繰り返した後、プラセボと比較して熱知覚と痛みの閾値に変化を引き起こします。

PEAは、プラセボと比較して「条件付き疼痛調節」の変化を誘発します。

方法：

この研究は、ランダム化されたプラセボ対照クロスオーバーデザインに基づいています。 患者は、「randomizer.at」を介して生成されたランダム化に従って、試験物質またはプラセボのいずれかを28日間摂取します。 個々の錠剤はコードが付けられた用量で保管されているだけで、錠剤が服用されているかどうかを識別することができないため、患者と測定パラメータの収集を担当する研究スタッフの両方が錠剤を服用する順序について知らされていません。ヴェルムまたはプラセボ製剤。 研究に参加していないスタッフは研究終了時にコードを消去します。

被験者を募集し、情報を提供し、研究に参加させた後、最初のベースライン測定が実行されます。 その後、2 つのグループにランダム化されます。 ベルムまたは研究物質のいずれかを摂取する 28 日後、「条件付けされた痛みの調節」に対する影響が測定されます。 公開されている手順に従った反復的な段階的熱の適用は次のとおりです。 TSA-II NeuroSensoryAnalyser を使用して、前腕掌側の 3x3cm の領域を繰り返し加熱します。 サーモモードは 32.0°C で開始し、10°C/秒の速度で 48.0°C まで加熱し、6 秒後に 32.0°C まで冷却します。 これを合計6回繰り返します。 続いて 30 秒間休止し、さらに 6 回加熱します。 それぞれ 6 回の加熱を含む合計 10 ブロックが実行されます。

最後のブロックの終了時に、Visual Analogue Scale を使用して自発痛が測定されます。

一次性および二次性痛覚過敏は、反復的な段階的加熱の1時間後、最後の加熱の60分後に最も顕著であるため、アロディニア距離およびピン刺し痛覚過敏の測定が即時の順序で実行され、熱痛および知覚閾値が決定されます。

8 週間の洗い流し段階の後、他の物質を 28 日間摂取する前に、新しいベースライン測定が行われます。 これに続いて、条件付けされた痛みの調節の新たな検査、反復的な段階的温熱の適用、および上記の手順に従って測定パラメータの記録が行われます。

統計：

グラーツ医科大学の医療情報学・統計・文書化研究所との協力により、一対のサンプルの T 検定が生体認証計画用に定義され、計画された評価は線形混合モデルに基づいています。

研究物質 ボランティアはそれぞれ、パルミトイルエタノールアミド 400mg (OptiPEA) のいずれかを含む錠剤 90 錠を受け取ります。 または、当施設の薬局が製造した光学的に同一のプラセボ。 研究物質は Innexus Nutraceuticals 社によって提供されます。 8時間間隔で撮影されます。 最後の用量は研究訪問前の朝に服用されます。 治療の遵守を高めるために、携帯電話を介して電子リマインダーが提供されます。

パラメータ

自然痛:

最後に熱を加えた直後に、LKH 大学クリニック全体で使用されている VAS スケールを使用して自発痛を記録します。 グラーツ。

アロディニア:

熱塗布の中心から始めて、フォン・フライ フィラメント (128 mN) を 5 mm 間隔で 4 本の放射状の線で皮膚に塗布します。最初は内側から外側に、次に外側から内側に、そして不快な尖った感覚が最初に発生する距離を決定します。 8 つの測定値が平均されます。

針刺し痛覚過敏：

256 mN のピン刺しにより、尖った刺激が加えられます。 テスト部位は、熱刺激領域の中心から 5 cm 近位です。 この刺激の痛みの程度を数値スケール (0 ～ 100) で測定します。

熱痛と知覚閾値:

熱検出閾値と熱痛閾値は、TSA-II NeuroSensoryAnalyser で皮膚を加熱するドイツ神経因性疼痛研究協会のガイドラインに従って決定されます。 テスト者は停止ボタンを押して加熱を停止できます。 これは、皮膚が温まっていることに初めて気づいたとき（熱感知閾値）、または熱の感覚に加えて引っ張られる感覚、灼熱感、刺すような感覚を感じたとき（熱痛閾値）に行う必要があります。 。 測定はそれぞれ 3 回行われ、結果は平均されます。

条件付けされた痛みの調整 条件付けされた痛みの調整は、下行性の痛みを抑制するシステムの機能を説明します。 まず、非利き手の短母指内転筋にかかる圧力が圧力としてだけでなく、刺すような感覚、灼熱感や引っ張られる感覚としても知覚される力を圧力計を使用して測定します。 続いて、被験者が NRS 40 (101 部分スケール) の痛みの強さを感じるまで、反対側の手を氷水に浸します。 その後、圧迫痛の閾値はすぐに再び上昇します。

有害な影響：

起こり得る副作用は、各研究訪問時に評価され、記録されます。 さらに、被験者には、望ましくない副作用が発生した場合には直ちに電話で連絡する必要があることが知らされます。

サンプル サイズ サンプル サイズは Mag によって計算されました。 Schwantzer、グラーツ医科大学医療情報学・統計・文書研究所（IMI）。 このデータベースは、健康なボランティアを対象に反復的な段階的な熱の適用をテストした Jurgens らの研究に基づいています。

この出版物では、最大痛みの平均値は 72.2、標準偏差は 5.4 と与えられました。 症例数推定のためのより保守的なベースライン数値 (SD=10.8) を仮定すると、 アルファ = 5% の対応サンプル T 検定でサンプル サイズ 12 の場合、10 VAS 単位の差を検出する検出力は 80% になります。 脱落者を補うために、サンプルサイズ 14 人の被験者が研究に含まれています。 統計的評価は、中心傾向に応じて、対応のあるサンプルの T 検定またはウィルコクソン符号検定によって実行されます。

受験者の募集・教育 募集は、ÖH an der KF-Uni Graz (本館、Resowi、Wall 館) の掲示板への掲示によって行われます。

被験者は、別の研究に同時に参加しているかどうか、または別の研究に参加してから必要な期間が経過したかどうかを口頭で尋ねられます。 彼らはこれを署名で確認しています。

研究に関与した麻酔科医が情報を提供します。 その後、書面による情報シートに署名することで同意が与えられます。

PEAは「特別医療用栄養食品」として販売されています。 最近の文献分析では、PEAを最長60日間服用した1188人の患者において副作用は報告されなかった。 それにもかかわらず、Innexus Nutraceuticals 社は、PEA が「腸の機能を低下させる」と情報リーフレットで説明しています。 その結果、便秘や満腹感に悩まされる人もいるかもしれません。」

「ドイツ神経因性疼痛研究協会」の仕様に従って痛みと知覚の閾値を調査することは、人体研究と臨床研究の両方において確立された手順です。 個々の被験者にとって危険は予想されません。

「反復的な段階的熱の適用」の適用は、確立された人間の痛みのモデルです。 最大 48°C の熱にさらされても皮膚に損傷を与えることはありません。 痛みに対する敏感さの変化は局所的には非常に限られており、数時間以内に正常化します。

個々の被験者が、限られた期間、痛みの刺激にさらされることをいとわない場合、その被験者にとって予見可能なリスクはありません。