Het effect van palmitylethanolamide op centrale en perifere sensibilisatie na door hitte geïnduceerde hyperalgesie

Palmityhlethanolamide (PEA) is een endogeen vetzuuramide uit de groep van de N-Acetylethanolamiden, waarvan de pijnstillende, ontstekingsremmende en neuroprotectieve werking hieraan kan worden toegeschreven. Het wordt ‘dieetvoeding voor medisch gebruik’ genoemd. Er zijn verschillende werkingsmechanismen beschreven, waaronder een effect op mestcellen, ATP-gevoelige K-kanalen en TRP-kanalen. In een dierstudie bij muizen kon worden aangetoond dat de antinociceptieve eigenschappen van PEA kunnen worden geblokkeerd door een CB2-cannabinoïde antagonist. Over het geheel genomen lijkt PEA een relevante rol te spelen in de lichaamseigen regulatie van neurogene ontstekingen.

In klinische onderzoeken is PEA voornamelijk gebruikt als adjuvans bij pijntherapie. In een recente meta-analyse van onderzoeken waarin PEA werd gebruikt voor de behandeling van neuropathische of chronische pijn, kan een significant effect worden aangetoond. Opmerkelijk genoeg had geen van de 1188 patiënten die PEA gedurende maximaal 60 dagen gebruikten bijwerkingen gemeld.

"Repetitieve fasewarmtetoepassing" is een gevalideerde methode om op korte termijn een perifere en centrale sensibilisatie te genereren. Als niet-invasief menselijk pijnmodel is het daarom zeer geschikt om de pijnstillende en antihyperalgetische effecten van geneesmiddelen te onderzoeken.

De gegevens van bovenstaande meta-analyse laten klinische werkzaamheid zien zonder dat er conclusies kunnen worden getrokken over de onderliggende mechanismen – deze zijn nog niet onderzocht in een experiment op mensen. Onze geplande studie, die het werkingsmechanisme van PEA aantoont met behulp van een gevestigd pijnmodel bij gezonde vrijwilligers, zal helpen de werkzaamheid toe te wijzen aan perifere of centrale zenuwstelsels. Deze mechanismen maken het mogelijk om mechanisme-georiënteerde therapiebenaderingen vast te stellen. Deze bevindingen zijn essentieel voor een beter begrip van de klinische werkzaamheid en voor het evalueren van de juiste toepassingsgebieden. Als er sprake is van perifere werkzaamheid, zou PEA in aanmerking komen voor gebruik bij acute pijn. Als het effect echter wordt verklaard door centrale mechanismen, kan PEA nuttig zijn op het gebied van chronische pijn, maar ook bij neuropathische pijn. Dienovereenkomstig zijn de resultaten van dit experimentele onderzoek bij mensen baanbrekend voor de planning van toekomstige toepassingsstudies of klinisch gebruik.

Vragen:

In dit onderzoek moesten vier vragen worden beantwoord:

1. Kan spontane pijn na herhaalde toepassing van faseverwarming worden verminderd door de inname van PEA?
2. Kan centrale sensitisatie worden beïnvloed door de inname van PEA?
3. Kan perifere sensibilisatie worden beïnvloed door de inname van PEA?
4. Kan de endogene pijnremming worden beïnvloed door de inname van PEA?

Om deze vragen te beantwoorden, worden de volgende methoden gebruikt.

1. Spontane pijn wordt gemeten met behulp van Visual Analog Scale (VAS).
2. Om een ​​effect toe te kennen aan centrale sensitisatie: de gevoeligheid voor mechanische stimuli, d.w.z. Speldenprikhyperalgesie of allodynie is de gevestigde marker.
3. De werkzaamheid op perifere sensibilisatie kan worden beoordeeld door de hittedrempels te meten.
4. De endogene pijnremming wordt getest door onderzoek van de "geconditioneerde pijnmodulatie".

Hypotheses

Nulhypothese:

Het innemen van PEA 3x400 mg gedurende 28 dagen verandert, vergeleken met spontane pijn bij placebo na herhaaldelijke toepassing van faseverwarming.

Alternatieve hypothese:

Het innemen van PEA 3x400 mg gedurende 28 dagen verandert, vergeleken met spontane pijn bij placebo na herhaaldelijke toepassing van faseverwarming.

Secundaire hypothesen:

Er is een significant verschil in de grootte van de mechanische allodynie-afstand na herhaalde fase-warmtetoepassing vergeleken met placebo-inname.

PEA induceert een verandering in Pinprick-hyperalgesie vergeleken met placebo na herhaalde fase-verwarmingstoepassing.

PEA induceert een verandering in de thermische perceptie en pijndrempel vergeleken met placebo na herhaalde fase-verwarmingstoepassing.

PEA induceert een verandering in "geconditioneerde pijnmodulatie" vergeleken met placebo.

Methode:

Deze studie is gebaseerd op een gerandomiseerd, placebogecontroleerd cross-overontwerp. De patiënten nemen gedurende 28 dagen de teststof of een placebo volgens een randomisatie gegenereerd via "randomizer.at". Zowel de patiënten als het onderzoekspersoneel dat verantwoordelijk is voor het verzamelen van de meetparameters wordt verblind door de volgorde waarin de tabletten worden ingenomen, aangezien de afzonderlijke tabletten worden bewaard in doses die alleen zijn gemarkeerd met een code, waardoor niet kan worden vastgesteld of ze verum- of placebopreparaten. Een medewerker die niet aan het onderzoek deelneemt, ontbindt de code aan het einde van het onderzoek.

Na de werving, voorlichting en inclusie van de proefpersonen in het onderzoek wordt de eerste nulmeting uitgevoerd. Dit wordt gevolgd door randomisatie in 2 groepen. Na 28 dagen, waarin óf het verum óf het onderzoeksmiddel wordt ingenomen, wordt de invloed op de ‘geconditioneerde pijnmodulatie’ gemeten. Hierna volgt de herhaalde faseverwarmingstoepassing volgens de gepubliceerde procedures. Een gebied van 3x3 cm op de volaire onderarm wordt herhaaldelijk verwarmd met behulp van een TSA-II NeuroSensoryAnalyser. De thermode start bij 32,0°C en warmt op tot 48,0°C met 10°C/sec en koelt na 6 seconden af ​​naar 32,0°C. Dit wordt in totaal 6 keer herhaald. Dit wordt gevolgd door een pauze van 30 seconden en daarna nog 6 keer opwarmen. Er worden in totaal 10 blokken met elk 6 verwarmingen uitgevoerd.

Aan het einde van het laatste blok wordt de spontane pijn bepaald met behulp van de visueel-analoge schaal.

Omdat primaire en secundaire hyperalgesie het meest uitgesproken is 1 uur na herhaalde toepassing van fasische warmte, 60 minuten na de laatste verwarming, wordt de meting van de allodynieafstand en de speldenprikhyperalgesie onmiddellijk in de tijd uitgevoerd en wordt de hittepijn- en perceptiedrempel bepaald.

Na een wash-outfase van 8 weken wordt een nieuwe nulmeting gedaan voordat gedurende 28 dagen het andere middel wordt ingenomen. Daarna volgt een nieuw onderzoek van de geconditioneerde pijnmodulatie, een herhaalde fasewarmtetoepassing en de registratie van de meetparameters volgens de hierboven beschreven volgorde.

Statistieken:

In samenwerking met het Instituut voor Medische Informatica, Statistiek en Documentatie van de Medische Universiteit van Graz werd de T-test voor gepaarde monsters gedefinieerd voor biometrische planning, de geplande evaluatie is gebaseerd op een lineair gemengd model.

Onderzoeksstof De vrijwilligers krijgen elk 90 tabletten die palmitoylethanolamide 400 mg (OptiPEA) bevatten. of een optisch identieke placebo vervaardigd door onze institutionele apotheek. Het studiemiddel wordt geleverd door het bedrijf Innexus Nutraceuticals. Het wordt met tussenpozen van 8 uur ingenomen. De laatste dosis wordt in de ochtend vóór het onderzoeksbezoek ingenomen. Om de therapietrouw te vergroten, wordt via de mobiele telefoon een elektronische herinnering gegeven.

Parameter

Spontane pijn:

Direct na de laatste warmtetoepassing wordt de spontane pijn geregistreerd met behulp van de VAS-schaal, die in de hele LKH Univ.-Klinikum wordt gebruikt Graz.

Allodynie:

Beginnend vanuit het midden van de thermische toepassing wordt een von Frey-filament (128 mN) in 4 radiale lijnen met een tussenruimte van 5 mm op de huid aangebracht, eerst van binnen naar buiten, vervolgens van buiten naar binnen, en de De afstand waarop een onaangenaam puntig gevoel voor het eerst optreedt, wordt bepaald. De 8 metingen zijn gemiddeld.

Speldenprik-hyperalgesie:

Door middel van een speldenprik met 256 mN wordt een puntige prikkel toegediend. De testlocatie bevindt zich 5 cm proximaal van het midden van het thermische stimulatiegebied. Een numerieke schaal (0-100) wordt gebruikt om te meten hoe pijnlijk deze stimulus is.

Hittepijn en perceptiedrempel:

De hittedetectiedrempel en de hittepijndrempel worden bepaald volgens de richtlijnen van de Duitse Onderzoeksvereniging voor Neuropathische Pijn, waarbij de huid wordt verwarmd met TSA-II NeuroSensoryAnalyser. De testpersoon kan de verwarming stoppen door op een stopknop te drukken. Dit moet worden gedaan wanneer hij/zij voor de eerste keer merkt dat de huid opwarmt (hittedetectiedrempel) of op het moment dat hij/zij een trekkend, brandend of prikkend gevoel opmerkt naast het gevoel van hitte (hittepijndrempel). . De metingen worden telkens 3 keer uitgevoerd en de resultaten worden gemiddeld.

Geconditioneerde pijnmodulatie Geconditioneerde pijnmodulatie beschrijft de functie van het dalende, pijnremmende systeem. Ten eerste wordt met behulp van een manometer de kracht bepaald waarmee de druk op de adductor pollicis brevis van de niet-dominante hand niet alleen als druk wordt ervaren, maar ook als een stekend, brandend of trekkend gevoel. Vervolgens wordt de contralaterale hand ondergedompeld in ijswater totdat de patiënt een pijnintensiteit voelt van NRS 40 (schaal van 101 delen). De drukpijngrens wordt dan onmiddellijk weer verhoogd.

Bijwerkingen:

Bij elk studiebezoek worden mogelijke schadelijke effecten beoordeeld en gedocumenteerd. Daarnaast worden de proefpersonen geïnformeerd over de noodzaak van direct telefonisch contact bij het optreden van ongewenste bijwerkingen.

Steekproefgrootte De steekproefomvang werd berekend door Mag. Schwantzer, Instituut voor Medische Informatica, Statistiek en Documentatie (IMI), Medische Universiteit van Graz. De database was gebaseerd op het onderzoek van Jurgens et al., waarin herhaalde faselijke warmtetoepassing werd getest bij gezonde vrijwilligers.

In deze publicatie was de gemiddelde waarde voor maximale pijn 72,2, de standaarddeviatie was 5,4. Uitgaande van conservatievere uitgangswaarden voor de schatting van het aantal gevallen (SD=10,8), een steekproefomvang van 12 op een gepaarde T-test met alfa=5% zou een vermogen van 80% hebben om een ​​verschil van 10 VAS-eenheden te detecteren. Om eventuele uitval te compenseren, wordt een steekproefomvang van 14 proefpersonen in het onderzoek opgenomen. Statistische evaluatie wordt uitgevoerd door de T-test voor gepaarde monsters of de Wilcoxon-tekentest, afhankelijk van de centrale tendens.

Werving van testpersonen / onderwijs Werving gebeurt door plaatsing op mededelingenborden bij de ÖH an der KF-Uni Graz (hoofdgebouw, Resowi, Muurgebouw).

Aan de proefpersonen wordt mondeling gevraagd of zij tegelijkertijd aan een ander onderzoek deelnemen of dat er een vereiste periode is verstreken sinds deelname aan een ander onderzoek. Zij bevestigen dit met hun handtekening.

Een anesthesioloog die bij het onderzoek betrokken is, zal de informatie verstrekken. Toestemming wordt vervolgens gegeven door het ondertekenen van een schriftelijk informatieblad.

PEA wordt verkocht als ‘dieetvoeding voor medisch gebruik’. In een recente literatuuranalyse werden geen bijwerkingen gemeld bij 1188 patiënten die PEA gedurende maximaal 60 dagen gebruikten. Toch beschrijft het bedrijf Innexus Nutraceuticals in een bijsluiter dat PEA “de darmfunctie vertraagt”. Sommige mensen kunnen daardoor last krijgen van constipatie of een vol gevoel."

Het onderzoek van pijn- en perceptiedrempels volgens de specificaties van de "Duitse Onderzoeksvereniging voor Neuropathische Pijn" is een gevestigde procedure in zowel menselijk onderzoek als klinisch onderzoek. Voor de individuele testpersoon is geen gevaar te verwachten.

De toepassing van "repetitieve fasewarmtetoepassing" is een gevestigd menselijk pijnmodel. De maximale blootstelling aan hitte van 48°C leidt niet tot huidbeschadiging. De veranderingen in de pijngevoeligheid zijn plaatselijk zeer beperkt en normaliseren binnen enkele uren.

Als de individuele proefpersoon bereid is om gedurende een beperkte tijd aan een pijnprikkel te worden blootgesteld, is er geen voorzienbaar risico voor hem/haar.