Palmityetanolamidin vaikutus keskus- ja perifeeriseen herkistymiseen lämmön aiheuttaman hyperalgesian jälkeen

Palmityhletanolamidi (PEA) on endogeeninen rasvahappoamidi N-asetyylietanolamidien ryhmästä, jonka kipua lievittävä, tulehdusta ehkäisevä ja hermostoa suojaava vaikutus voidaan katsoa johtuvan tästä. Sitä kutsutaan "ruokavalioksi erityisiin lääkinnällisiin tarkoituksiin". Erilaisia ​​vaikutusmekanismeja on kuvattu, mukaan lukien vaikutus syöttösoluihin, ATP-herkkiin K-kanaviin ja TRP-kanaviin. Hiirillä tehdyssä eläintutkimuksessa voitiin osoittaa, että PEA:n antinosiseptiiviset ominaisuudet voidaan estää CB2-kannabinoidiantagonistilla. Kaiken kaikkiaan PEA:lla näyttää olevan tärkeä rooli kehon omassa neurogeenisen tulehduksen säätelyssä.

Kliinisissä tutkimuksissa PEA:ta on käytetty pääasiassa adjuvanttina kivunhoidossa. Äskettäisessä metaanalyysissä tutkimuksista, joissa PEA:ta käytettiin neuropaattisen tai kroonisen kivun hoitoon, voidaan osoittaa merkittävä vaikutus. On huomattava, että yksikään niistä 1188 potilaasta, jotka käyttivät PEA:ta enintään 60 päivää, ei ollut ilmoittanut sivuvaikutuksia.

"Toistuva faasinen lämpösovellus" on validoitu menetelmä lyhytaikaisen perifeerisen ja keskusherkistymisen aikaansaamiseksi. Ei-invasiivisena ihmisen kipumallina se soveltuu siksi hyvin lääkkeiden analgeettisten ja antihyperalgeettisten vaikutusten tutkimiseen.

Yllä olevan meta-analyysin tiedot osoittavat kliinistä tehoa ilman johtopäätöksiä, joita taustalla olevista mekanismeista voidaan tehdä - niitä ei ole vielä tutkittu ihmiskokeissa. Suunniteltu tutkimuksemme, joka osoittaa PEA:n vaikutustavan vakiintuneen kipumallin avulla terveillä vapaaehtoisilla, auttaa määrittämään tehon ääreis- tai keskushermostojärjestelmiin. Nämä mekanismit mahdollistavat mekanismiin suuntautuneiden hoitomenetelmien luomisen. Nämä havainnot ovat välttämättömiä kliinisen tehon paremman ymmärtämisen ja oikeiden käyttöalueiden arvioimiseksi. Jos perifeerinen teho on olemassa, PEA kelpaisi käytettäväksi akuutin kivun hoidossa. Jos vaikutus kuitenkin selittyy keskusmekanismeilla, PEA voi olla hyödyllinen kroonisen kivun ja myös neuropaattisen kivun hoidossa. Näin ollen tämän kokeellisen ihmistutkimuksen tulokset ovat uraauurtavia tulevien sovellustutkimusten tai kliinisen käytön suunnittelussa.

Kysymyksiä:

Tässä tutkimuksessa piti vastata neljään kysymykseen:

1. Voiko PEA:n nauttiminen vähentää spontaania kipua toistuvan vaiheittaisen lämpökäsittelyn jälkeen?
2. Voiko PEA:n saanti vaikuttaa keskusherkistymiseen?
3. Voiko PEA:n saanti vaikuttaa perifeeriseen herkistymiseen?
4. Voiko PEA:n saanti vaikuttaa endogeeniseen kivun estoon?

Seuraavia menetelmiä käytetään vastaamaan näihin kysymyksiin.

1. Spontaani kipu mitataan Visual Analog Scale (VAS) -asteikolla.
2. Sentraaliselle herkistykselle vaikutuksen määrittämiseksi herkkyys mekaanisille ärsykkeille, ts. Pinprick-hyperalgesia tai allodynia on vakiintunut merkki.
3. Tehoa perifeeriseen herkistymiseen voidaan arvioida mittaamalla lämpökynnykset.
4. Endogeeninen kivun esto testataan tutkimalla "ehdollista kivun modulaatiota".

Hypoteesit

Nollahypoteesi:

PEA 3 x 400 mg:n ottaminen 28 päivän ajan muuttuu verrattuna lumelääkettä aiheuttavaan spontaaniin kipuun toistuvan vaiheittaisen lämpökäsittelyn jälkeen.

Vaihtoehtoinen hypoteesi:

PEA 3 x 400 mg:n ottaminen 28 päivän ajan muuttuu verrattuna lumelääkettä aiheuttavaan spontaaniin kipuun toistuvan vaiheittaisen lämpökäsittelyn jälkeen.

Toissijaiset hypoteesit:

Mekaanisen allodyniaetäisyyden koossa on merkittävä ero toistuvan faasisen lämmön käytön jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna.

PEA indusoi muutoksen Pinprick-hyperalgesiassa lumelääkkeeseen verrattuna toistuvan vaiheittaisen lämpökäsittelyn jälkeen.

PEA saa aikaan muutoksen lämmön havaitsemisessa ja kipukynnyksessä verrattuna lumelääkkeeseen toistuvan vaiheittaisen lämpökäsittelyn jälkeen.

PEA indusoi muutoksen "ehdollisen kivun modulaatiossa" lumelääkkeeseen verrattuna.

Menetelmä:

Tämä tutkimus perustuu satunnaistettuun, lumekontrolloituun cross-over-suunnitelmaan. Potilaat ottavat joko tutkittavaa ainetta tai lumelääkettä 28 päivän ajan "randomizer.at" -sivustolla luodun satunnaistuksen mukaisesti. Sekä potilaat että mittausparametrien keräämisestä vastaava tutkimushenkilöstö ovat sokeutuneet tablettien ottojärjestykseen, koska yksittäisiä tabletteja säilytetään annoksina, jotka on merkitty vain koodilla, josta ei voida tunnistaa, ovatko ne tabletit. verum tai lumevalmisteet. Tutkimukseen osallistumaton työntekijä purkaa koodin tutkimuksen lopussa.

Rekrytoinnin, tiedottamisen ja koehenkilöiden tutkimukseen sisällyttämisen jälkeen suoritetaan ensimmäinen perusmittaus. Tämän jälkeen satunnaistetaan 2 ryhmään. 28 päivän kuluttua, jonka aikana joko verumia tai tutkimusainetta on otettu, mitataan vaikutus "ehdolliseen kivun modulaatioon". Toistuva faasilämpösovellus julkaistujen menettelytapojen mukaisesti seuraa. 3 x 3 cm:n alue kyynärvarressa lämmitetään toistuvasti TSA-II NeuroSensoryAnalyser -laitteella. Termodi käynnistyy 32,0 °C:sta ja lämpenee 48,0 °C:seen nopeudella 10 °C/s ja jäähtyy 32,0 °C:seen 6 sekunnin kuluttua. Tämä toistetaan yhteensä 6 kertaa. Tätä seuraa 30 sekunnin tauko ja sitten vielä 6 lämmitystä. Yhteensä suoritetaan 10 lohkoa, joissa kussakin on 6 lämmitystä.

Viimeisen lohkon lopussa spontaani kipu määritetään Visual Analogue Scale -asteikolla.

Koska primaarinen ja sekundaarinen hyperalgesia on voimakkaimmillaan 1 tunnin kuluttua toistuvasta faasilämpökäytöstä, 60 minuuttia viimeisen kuumennuksen jälkeen, allodyniaetäisyyden ja neulanpistojen hyperalgesian mittaus suoritetaan välittömässä ajallisessa järjestyksessä ja lämpökipu- ja lämpöhavaintokynnys määritetään.

8 viikon pesuvaiheen jälkeen tehdään uusi perusmittaus ennen toisen aineen ottamista 28 päivän ajan. Tätä seuraa ehdollisen kivun modulaation uusi tutkimus, toistuva vaiheinen lämpösovellus ja mittausparametrien tallentaminen yllä kuvatun järjestyksen mukaisesti.

Tilastot:

Yhteistyössä Grazin lääketieteellisen yliopiston lääketieteellisen informatiikan, tilastotieteen ja dokumentoinnin instituutin kanssa määriteltiin biometristä suunnittelua varten parinäytteiden T-testi, suunniteltu arviointi perustuu lineaariseen sekamalliin.

Tutkimusaine Vapaaehtoiset saavat kukin 90 tablettia, jotka sisältävät joko 400 mg palmitoyylietanoliamidia (OptiPEA). tai laitosapteekissamme valmistama optisesti identtinen lumelääke. Tutkimusaineen toimittaa Innexus Nutraceuticals. Se otetaan 8 tunnin välein. Viimeinen annos otetaan aamulla ennen tutkimuskäyntiä. Hoitoon sitoutumisen lisäämiseksi annetaan sähköinen muistutus matkapuhelimella.

Parametri

Spontaani kipu:

Heti viimeisen lämpökäsittelyn jälkeen spontaani kipu kirjataan VAS-asteikolla, jota käytetään kaikkialla LKH Univ.-Klinikumissa Graz.

Allodynia:

Lämpökäsittelyn keskeltä alkaen von Frey-filamentti (128 mN) levitetään iholle 4 säteittäisessä linjassa 5 mm:n välein ensin sisältä ulospäin, sitten ulkopuolelta sisään ja määritetään etäisyys, jolla epämiellyttävä terävä tunne esiintyy ensimmäisen kerran. 8 mittauksesta lasketaan keskiarvo.

Pinprick-hyperalgesia:

256 mN:n neulanpiston avulla kohdistetaan terävä ärsyke. Testipaikka on 5 cm proksimaalisesti lämpöstimulaatioalueen keskustasta. Numeerista asteikkoa (0-100) käytetään mittaamaan, kuinka tuskallinen tämä ärsyke on.

Lämpökipu ja aistikynnys:

Lämmöntunnistuskynnys ja lämpökipukynnys määritetään Saksan neuropaattisen kivun tutkimusyhdistyksen ohjeiden mukaisesti, mikä tarkoittaa, että ihoa lämmitetään TSA-II NeuroSensoryAnalyser -laitteella. Testihenkilö voi pysäyttää lämmityksen painamalla pysäytyspainiketta. Tämä tulee tehdä heti, kun hän havaitsee ihon lämpenevän ensimmäistä kertaa (lämmöntunnistuskynnys) tai silloin, kun hän havaitsee lämmön tunteen (lämpökipukynnys) lisäksi vetävän, polttavan tai pistävän tunteen. . Mittaukset tehdään 3 kertaa ja tuloksista lasketaan keskiarvo.

Ehdollinen kivun modulaatio Ehdollinen kivun modulaatio kuvaa laskeutuvan, kipua estävän järjestelmän toimintaa. Ensinnäkin voima, jolla ei-dominoivan käden adductor pollicis brevis -lihakseen kohdistuvaa painetta ei havaita pelkästään paineena, vaan myös puukottavana, polttavana tai vetävänä tunteena, määritetään painemittarilla. Tämän jälkeen vastakkainen käsi upotetaan jääveteen, kunnes koehenkilö tuntee kivun voimakkuuden NRS 40 (101-osainen asteikko). Paineen kipukynnys nostetaan sitten välittömästi uudelleen.

Haittavaikutukset:

Mahdolliset haittavaikutukset arvioidaan ja dokumentoidaan jokaisella tutkimuskäynnillä. Lisäksi koehenkilöille kerrotaan välittömän puhelinyhteyden välttämättömyydestä, jos ei-toivottuja sivuvaikutuksia ilmenee.

Näytteen koko Näytteen koon laski Mag. Schwantzer, lääketieteellisen informatiikan, tilasto- ja dokumentointiinstituutti (IMI), Grazin lääketieteellinen yliopisto. Tietokanta perustui Jurgensin et al.:n tutkimukseen, jossa toistuvaa vaiheista lämmön käyttöä testattiin terveillä vapaaehtoisilla.

Tässä julkaisussa maksimikivun keskiarvo oli 72,2, keskihajonnaksi annettiin 5,4. Olettaen konservatiivisempia peruslukuja tapausten lukumäärän arvioinnissa (SD=10,8), näytteen koolla 12 parinäytteen T-testissä, jossa alfa = 5 %, olisi 80 % teho havaita 10 VAS-yksikön ero. Mahdollisten keskeytyneiden korvaamiseksi tutkimuksessa on mukana 14 kohteen otos. Tilastollinen arviointi suoritetaan T-testillä parinäytteille tai Wilcoxonin merkkitestillä riippuen keskeisestä taipumuksesta.

Testihenkilöiden rekrytointi / koulutus Rekrytointi tapahtuu ilmoitustauluilla ÖH an der KF-Uni Grazissa (päärakennus, Resowi, seinärakennus).

Koehenkilöiltä kysytään suullisesti, osallistuvatko he toiseen tutkimukseen samaan aikaan vai onko toiseen tutkimukseen osallistumisesta kulunut vaadittu aika. He vahvistavat tämän allekirjoituksellaan.

Tutkimukseen osallistuva anestesiologi antaa tiedot. Suostumus annetaan sitten allekirjoittamalla kirjallinen tietolomake.

PEA:ta myydään "dieettiruokana erityisiin lääkinnällisiin tarkoituksiin". Äskettäisessä kirjallisuusanalyysissä ei raportoitu sivuvaikutuksia 1188 potilaalla, jotka ottivat PEA:ta enintään 60 päivää. Siitä huolimatta yritys Innexus Nutraceuticals kuvailee tiedotteessa, että PEA "hidastaa suoliston toimintaa". Jotkut ihmiset voivat kärsiä ummetuksesta tai sen seurauksena kylläisyyden tunteesta."

Kivun ja havaintokynnysten tutkiminen "Saksan neuropaattisen kivun tutkimusyhdistyksen" ohjeiden mukaan on vakiintunut menettely sekä ihmistutkimuksessa että kliinisissä tutkimuksissa. Yksittäiselle koehenkilölle ei ole odotettavissa vaaraa.

"Toistuvan faasisen lämpösovelluksen" soveltaminen on vakiintunut ihmisen kipumalli. Suurin lämpöaltistus 48°C ei aiheuta ihovaurioita. Muutokset kipuherkkyydessä ovat paikallisesti hyvin rajallisia ja normalisoituvat muutamassa tunnissa.

Jos yksittäinen testihenkilö on halukas altistumaan kipuärsykkeelle rajoitetun ajan, hänelle ei ole ennakoitavissa olevaa riskiä.