L'effet du palmityléthanolamide sur la sensibilisation centrale et périphérique après une hyperalgésie induite par la chaleur

Le palmityhléthanolamide (PEA) est un amide d'acide gras endogène du groupe des N-acétyléthanolamides, auquel on peut attribuer des effets analgésiques, anti-inflammatoires et neuroprotecteurs. Il est appelé « aliment diététique destiné à des fins médicales spéciales ». Différents mécanismes d'action ont été décrits, notamment un effet sur les mastocytes, les canaux K sensibles à l'ATP et les canaux TRP. Dans une étude animale chez la souris, il a pu être démontré que les propriétés antinociceptives du PEA peuvent être bloquées par un antagoniste des cannabinoïdes CB2. Dans l’ensemble, le PEA semble jouer un rôle important dans la régulation de l’inflammation neurogène par l’organisme.

Dans les études cliniques, le PEA a principalement été utilisé comme adjuvant dans le traitement de la douleur. Dans une méta-analyse récente d'études dans lesquelles la PEA a été utilisée pour traiter la douleur neuropathique ou chronique, un effet significatif peut être démontré. Remarquablement, aucun des 1 188 patients ayant pris du PEA pendant une période allant jusqu'à 60 jours n'a signalé d'effets secondaires.

« L'application répétitive de chaleur phasique » est une méthode validée pour générer une sensibilisation périphérique et centrale à court terme. En tant que modèle non invasif de la douleur humaine, il est donc bien adapté pour examiner les effets analgésiques et antihyperalgésiques des produits pharmaceutiques.

Les données de la méta-analyse ci-dessus montrent une efficacité clinique sans que des conclusions puissent être tirées sur les mécanismes sous-jacents – ceux-ci n’ont pas encore été étudiés dans le cadre d’une expérience humaine. Notre étude prévue, qui démontre le mode d'action du PEA à l'aide d'un modèle de douleur établi sur des volontaires sains, aidera à attribuer l'efficacité aux systèmes nerveux périphériques ou centraux. Ces mécanismes permettent d'établir des approches thérapeutiques orientées vers les mécanismes. Ces résultats sont essentiels pour une meilleure compréhension de l’efficacité clinique et pour évaluer les bons domaines d’application. S'il existe une efficacité périphérique, cela qualifierait le PEA pour une utilisation dans le traitement de la douleur aiguë. Cependant, si l’effet s’explique par des mécanismes centraux, le PEA peut être utile dans le domaine des douleurs chroniques, mais également dans les douleurs neuropathiques. En conséquence, les résultats de cette étude expérimentale sur l’homme sont révolutionnaires pour la planification de futures études d’application ou d’utilisation clinique.

Des questions:

Dans cette étude, quatre questions devaient trouver une réponse :

1. La douleur spontanée après une application répétitive de chaleur phasique peut-elle être réduite par la prise de PEA ?
2. La sensibilisation centrale peut-elle être influencée par la prise de PEA ?
3. La sensibilisation périphérique peut-elle être influencée par la prise de PEA ?
4. L’inhibition endogène de la douleur peut-elle être influencée par la prise de PEA ?

Les méthodes suivantes sont utilisées pour répondre à ces questions.

1. La douleur spontanée est mesurée à l'aide d'une échelle visuelle analogique (EVA).
2. Attribuer un effet à la sensibilisation centrale, la sensibilité aux stimuli mécaniques, c'est-à-dire L’hyperalgésie ou l’allodynie par piqûre d’épingle est le marqueur établi.
3. L'efficacité sur la sensibilisation périphérique peut être évaluée en mesurant les seuils thermiques.
4. L'inhibition endogène de la douleur est testée par l'examen de la « modulation conditionnée de la douleur ».

Hypothèses

Hypothèse nulle:

La prise de PEA 3x400 mg pendant 28 jours change par rapport à la douleur spontanée du placebo après une application répétitive de chaleur phasique.

Hypothèse alternative:

La prise de PEA 3x400 mg pendant 28 jours change par rapport à la douleur spontanée du placebo après une application répétitive de chaleur phasique.

Hypothèses secondaires :

Il existe une différence significative dans la taille de la distance d'allodynie mécanique après une application répétitive de chaleur phasique par rapport à la prise d'un placebo.

Le PEA induit une modification de l'hyperalgésie Pinprick par rapport au placebo après une application répétitive de chaleur phasique.

Le PEA induit une modification de la perception thermique et du seuil de douleur par rapport au placebo après une application répétitive de chaleur phasique.

Le PEA induit un changement dans la « modulation conditionnée de la douleur » par rapport au placebo.

Méthode:

Cette étude est basée sur une conception croisée randomisée et contrôlée par placebo. Les patients prennent soit la substance testée, soit un placebo pendant 28 jours selon une randomisation générée via "randomizer.at". Tant les patients que le personnel de l'étude responsable de la collecte des paramètres de mesure sont aveuglés par l'ordre dans lequel les comprimés sont pris, car les comprimés individuels sont conservés à des doses qui sont uniquement marquées d'un code, qui ne permet pas d'identifier s'ils sont préparations verum ou placebo. Un membre du personnel ne participant pas à l'étude dissoudra le code à la fin de l'étude.

Après recrutement, information et inclusion des sujets dans l'étude, la première mesure de base est effectuée. Ceci est suivi d'une randomisation en 2 groupes. Après 28 jours, pendant lesquels le verum ou la substance à l'étude est prise, l'influence sur la « modulation conditionnée de la douleur » est mesurée. L'application de chaleur phasique répétitive selon les procédures publiées suit. Une zone de 3 x 3 cm sur l'avant-bras palmaire est chauffée à plusieurs reprises à l'aide d'un NeuroSensoryAnalyser TSA-II. La thermode démarre à 32,0°C et chauffe jusqu'à 48,0°C à 10°C/s et refroidit à 32,0°C après 6 secondes. Ceci est répété 6 fois au total. Ceci est suivi d'une pause de 30 secondes, puis de 6 chauffages supplémentaires. Au total, 10 blocs de 6 chauffages chacun sont effectués.

A la fin du dernier bloc, la douleur spontanée est déterminée à l'aide de l'échelle visuelle analogique.

Étant donné que l'hyperalgésie primaire et secondaire est la plus prononcée 1 heure après l'application répétitive de chaleur phasique, 60 minutes après le dernier chauffage, la mesure de la distance d'allodynie et de l'hyperalgésie par piqûre d'épingle est effectuée dans une séquence temporelle immédiate et la douleur thermique et le seuil de perception sont déterminés.

Après une phase d'élimination de 8 semaines, une nouvelle mesure de base est effectuée avant que l'autre substance ne soit prise pendant 28 jours. Ceci est suivi d'un nouvel examen de la modulation conditionnée de la douleur, d'une application de chaleur phasique répétitive et de l'enregistrement des paramètres de mesure selon la séquence décrite ci-dessus.

Statistiques:

En coopération avec l'Institut d'informatique médicale, de statistique et de documentation de l'Université de médecine de Graz, le test T pour échantillons appariés a été défini pour la planification biométrique, l'évaluation prévue est basée sur un modèle mixte linéaire.

Substance à l'étude Les volontaires recevront chacun 90 comprimés contenant soit du palmitoyléthanolamide 400 mg (OptiPEA.) ou un placebo optiquement identique fabriqué par notre pharmacie institutionnelle. La substance à l'étude est fournie par la société Innexus Nutraceuticals. Elle est prise à intervalles de 8 heures. La dernière dose est prise le matin avant la visite d'étude. Pour augmenter l'observance de la thérapie, un rappel électronique est effectué par téléphone portable.

Paramètre

Douleur spontanée :

Immédiatement après la dernière application de chaleur, la douleur spontanée est enregistrée à l'aide de l'échelle VAS, utilisée dans tout le LKH Univ.-Klinikum. Graz.

Allodynie :

En partant du centre de l'application thermique, un filament von Frey (128 mN) est appliqué sur la peau en 4 lignes radiales espacées de 5 mm, d'abord de l'intérieur vers l'extérieur, puis de l'extérieur vers l'intérieur, et le la distance à laquelle une sensation pointue désagréable apparaît pour la première fois est déterminée. Les 8 mesures sont moyennées.

Hyperalgésie par piqûre d'épingle :

Au moyen d'une piqûre d'épingle de 256 mN, un stimulus pointu est appliqué. Le site de test est à 5 cm à proximité du centre de la zone de stimulation thermique. Une échelle numérique (0-100) est utilisée pour mesurer la douleur de ce stimulus.

Douleur due à la chaleur et seuil de perception :

Le seuil de détection de chaleur et le seuil de douleur due à la chaleur sont déterminés selon les directives de l'Association allemande de recherche sur la douleur neuropathique, qui implique de chauffer la peau avec le NeuroSensoryAnalyser TSA-II. La personne testée peut arrêter le chauffage en appuyant sur un bouton d'arrêt. Cela doit être fait dès la première fois qu'il constate un échauffement cutané (seuil de détection de chaleur) ou au moment où il ressent une sensation de tiraillement, de brûlure ou de picotement en plus de la sensation de chaleur (seuil de douleur thermique). . Les mesures sont prises 3 fois chacune et les résultats sont moyennés.

Modulation conditionnée de la douleur La modulation conditionnée de la douleur décrit la fonction du système descendant inhibiteur de la douleur. Premièrement, la force avec laquelle la pression sur le muscle court adducteur du pouce de la main non dominante est non seulement perçue comme une pression, mais également comme une sensation de coup de couteau, de brûlure ou de traction est déterminée à l'aide d'un manomètre. Par la suite, la main controlatérale est immergée dans de l'eau glacée jusqu'à ce que le sujet ressente une intensité de douleur de NRS 40 (échelle de 101 parties). Le seuil de douleur de pression est alors immédiatement relevé à nouveau.

Effets indésirables :

Les effets indésirables possibles sont évalués et documentés à chaque visite d'étude. De plus, les sujets sont informés de la nécessité d'un contact téléphonique immédiat en cas d'apparition d'effets secondaires indésirables.

Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon a été calculée par Mag. Schwantzer, Institut d'informatique médicale, de statistiques et de documentation (IMI), Université médicale de Graz. La base de données était basée sur l'étude de Jurgens et al, dans laquelle une application répétitive de chaleur phasique a été testée sur des volontaires sains.

Dans cette publication, la valeur moyenne de la douleur maximale était de 72,2, l'écart type étant de 5,4. En supposant des chiffres de référence plus conservateurs pour l'estimation du nombre de cas (SD = 10,8), une taille d'échantillon de 12 sur un test T pour échantillons appariés avec alpha = 5 % aurait une puissance de 80 % pour détecter une différence de 10 unités EVA. Pour compenser tout abandon, un échantillon de 14 sujets est inclus dans l'étude. L'évaluation statistique est réalisée par le test T pour échantillons appariés ou par le test du signe de Wilcoxon, en fonction de la tendance centrale.

Recrutement des personnes testées / formation Le recrutement s'effectue par affichage sur les tableaux d'affichage de l'ÖH an der KF-Uni Graz (bâtiment principal, Resowi, bâtiment Wall).

Il est demandé oralement aux sujets s'ils participent à une autre étude en même temps ou si une période de temps requise s'est écoulée depuis leur participation à une autre étude. Ils le confirment par leur signature.

Un anesthésiste impliqué dans l'étude fournira les informations. Le consentement est ensuite donné par la signature d’une fiche d’information écrite.

Le PEA est vendu comme « aliment diététique destiné à des fins médicales spéciales ». Dans une analyse récente de la littérature, aucun effet secondaire n’a été signalé chez les 1 188 patients ayant pris du PEA pendant 60 jours maximum. Néanmoins, la société Innexus Nutraceuticals décrit dans une notice d'information que le PEA "ralentit la fonction intestinale". Certaines personnes peuvent souffrir de constipation ou d'une sensation de satiété".

L'étude des seuils de douleur et de perception selon les spécifications de l'"Association allemande de recherche sur la douleur neuropathique" est une procédure établie tant dans la recherche humaine que dans l'investigation clinique. Aucun danger n'est à prévoir pour la personne testée.

L'application de « l'application répétitive de chaleur phasique » est un modèle de douleur humaine établi. L'exposition maximale à la chaleur de 48°C n'entraîne pas de lésions cutanées. Les modifications de la sensibilité à la douleur sont localement très limitées et se normalisent en quelques heures.

Si la personne testée est prête à être exposée à un stimulus douloureux pendant une période de temps limitée, il n'y a aucun risque prévisible pour elle.