Die Wirkung von Palmitylethanolamid auf die zentrale und periphere Sensibilisierung nach hitzeinduzierter Hyperalgesie

Palmityhlethanolamid (PEA) ist ein körpereigenes Fettsäureamid aus der Gruppe der N-Acetylethanolamide, dem schmerzstillende, entzündungshemmende und neuroprotektive Wirkungen zugeschrieben werden können. Es wird als „diätetisches Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke“ bezeichnet. Es wurden verschiedene Wirkmechanismen beschrieben, darunter eine Wirkung auf Mastzellen, ATP-sensitive K-Kanäle und TRP-Kanäle. In einer Tierstudie an Mäusen konnte gezeigt werden, dass die antinozizeptiven Eigenschaften von PEA durch einen CB2-Cannabinoid-Antagonisten blockiert werden können. Insgesamt scheint PEA eine relevante Rolle bei der körpereigenen Regulation neurogener Entzündungen zu spielen.

In klinischen Studien wurde PEA hauptsächlich als Adjuvans in der Schmerztherapie eingesetzt. In einer aktuellen Metaanalyse von Studien, in denen PEA zur Behandlung neuropathischer oder chronischer Schmerzen eingesetzt wurde, konnte ein signifikanter Effekt nachgewiesen werden. Bemerkenswerterweise hatte keiner der 1188 Patienten, die PEA bis zu 60 Tage lang einnahmen, über Nebenwirkungen berichtet.

„Repetitive phasische Wärmeanwendung“ ist eine validierte Methode zur Erzeugung einer kurzfristigen peripheren und zentralen Sensibilisierung. Als nicht-invasives menschliches Schmerzmodell eignet es sich daher gut zur Untersuchung der analgetischen und antihyperalgetischen Wirkung von Arzneimitteln.

Die Daten der obigen Metaanalyse zeigen eine klinische Wirksamkeit, ohne dass Rückschlüsse auf die zugrunde liegenden Mechanismen gezogen werden können – diese wurden noch nicht in einem Menschenexperiment untersucht. Unsere geplante Studie, die die Wirkungsweise von PEA anhand eines etablierten Schmerzmodells an gesunden Probanden demonstriert, wird dazu beitragen, die Wirksamkeit dem peripheren oder zentralen Nervensystem zuzuordnen. Diese Mechanismen ermöglichen die Etablierung mechanismusorientierter Therapieansätze. Diese Erkenntnisse sind wichtig, um die klinische Wirksamkeit besser zu verstehen und die richtigen Anwendungsgebiete zu bewerten. Wenn eine periphere Wirksamkeit vorliegt, wäre PEA für den Einsatz bei akuten Schmerzen geeignet. Wenn die Wirkung jedoch durch zentrale Mechanismen erklärt wird, kann PEA im Bereich chronischer Schmerzen, aber auch bei neuropathischen Schmerzen sinnvoll sein. Dementsprechend sind die Ergebnisse dieser experimentellen Humanstudie wegweisend für die Planung zukünftiger Anwendungsstudien oder des klinischen Einsatzes.

Fragen:

In dieser Studie sollten vier Fragen beantwortet werden:

1. Können spontane Schmerzen nach wiederholter phasenweiser Wärmeanwendung durch die Einnahme von PEA reduziert werden?
2. Kann die zentrale Sensibilisierung durch die Einnahme von PEA beeinflusst werden?
3. Kann die periphere Sensibilisierung durch die Einnahme von PEA beeinflusst werden?
4. Kann die endogene Schmerzhemmung durch die Einnahme von PEA beeinflusst werden?

Zur Beantwortung dieser Fragen werden die folgenden Methoden eingesetzt.

1. Spontane Schmerzen werden mithilfe der visuellen Analogskala (VAS) gemessen.
2. Um der zentralen Sensibilisierung eine Wirkung zuzuordnen, ist die Empfindlichkeit gegenüber mechanischen Reizen, also Der etablierte Marker ist eine Nadelstich-Hyperalgesie oder Allodynie.
3. Die Wirksamkeit bei der peripheren Sensibilisierung kann durch Messung der Hitzeschwellenwerte beurteilt werden.
4. Die endogene Schmerzhemmung wird durch die Untersuchung der „konditionierten Schmerzmodulation“ überprüft.

Hypothesen

Nullhypothese:

Die Einnahme von PEA 3x400 mg über 28 Tage verändert im Vergleich zum Placebo den spontanen Schmerz nach wiederholter phasenweiser Wärmeanwendung.

Alternative Hypothese:

Die Einnahme von PEA 3x400 mg über 28 Tage verändert im Vergleich zum Placebo den spontanen Schmerz nach wiederholter phasenweiser Wärmeanwendung.

Sekundärhypothesen:

Es gibt einen signifikanten Unterschied in der Größe der mechanischen Allodynie-Distanz nach wiederholter phasenweiser Wärmeanwendung im Vergleich zur Placebo-Einnahme.

PEA führt nach wiederholter phasenweiser Wärmeanwendung zu einer Veränderung der Nadelstich-Hyperalgesie im Vergleich zu Placebo.

PEA führt im Vergleich zu Placebo nach wiederholter phasenweiser Wärmeanwendung zu einer Veränderung der thermischen Wahrnehmung und der Schmerzschwelle.

PEA führt im Vergleich zu Placebo zu einer Veränderung der „konditionierten Schmerzmodulation“.

Methode:

Diese Studie basiert auf einem randomisierten, placebokontrollierten Cross-Over-Design. Die Patienten nehmen gemäß einer über „randomizer.at“ generierten Randomisierung 28 Tage lang entweder die Testsubstanz oder Placebo ein. Sowohl die Patienten als auch das Studienpersonal, das für die Erhebung der Messparameter verantwortlich ist, sind von der Reihenfolge der Tabletteneinnahme abhängig, da die einzelnen Tabletten in Dosen aufbewahrt werden, die lediglich mit einem Code gekennzeichnet sind, der keine Rückschlüsse darauf zulässt, ob sie es sind Verum- oder Placebopräparate. Ein Mitarbeiter, der nicht an der Studie teilnimmt, wird den Kodex am Ende der Studie auflösen.

Nach der Rekrutierung, Information und Einbindung der Probanden in die Studie erfolgt die erste Basismessung. Anschließend erfolgt die Randomisierung in 2 Gruppen. Nach 28 Tagen, in denen entweder das Verum oder die Studiensubstanz eingenommen wird, wird der Einfluss auf die „konditionierte Schmerzmodulation“ gemessen. Es folgt die wiederholte phasenweise Wärmeanwendung gemäß den veröffentlichten Verfahren. Ein 3 x 3 cm großer Bereich am volaren Unterarm wird wiederholt mit einem TSA-II NeuroSensoryAnalyser erhitzt. Die Thermode startet bei 32,0 °C und heizt sich mit 10 °C/Sek. auf 48,0 °C auf und kühlt nach 6 Sekunden auf 32,0 °C ab. Dies wird insgesamt 6 Mal wiederholt. Es folgt eine 30-sekündige Pause und anschließend 6 weitere Aufheizvorgänge. Insgesamt werden 10 Blöcke mit jeweils 6 Aufheizungen durchgeführt.

Am Ende des letzten Blocks wird der Spontanschmerz anhand der visuellen Analogskala bestimmt.

Da die primäre und sekundäre Hyperalgesie 1 Stunde nach wiederholter phasischer Wärmeanwendung und 60 Minuten nach der letzten Erwärmung am stärksten ausgeprägt ist, wird die Messung der Allodyniedistanz und der Nadelstichhyperalgesie in unmittelbarer zeitlicher Abfolge durchgeführt und die Hitzeschmerz- und Wahrnehmungsschwelle bestimmt.

Nach einer 8-wöchigen Auswaschphase erfolgt eine erneute Basismessung, bevor 28 Tage lang die andere Substanz eingenommen wird. Anschließend erfolgt eine erneute Untersuchung der bedingten Schmerzmodulation, eine repetitive phasische Wärmeanwendung und die Aufnahme der Messparameter gemäß der oben beschriebenen Reihenfolge.

Statistiken:

In Zusammenarbeit mit dem Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Dokumentation der Medizinischen Universität Graz wurde für die biometrische Planung der T-Test für gepaarte Stichproben definiert, die geplante Auswertung basiert auf einem linearen Mischmodell.

Studiensubstanz: Die Freiwilligen erhalten jeweils 90 Tabletten mit entweder 400 mg Palmitoylethanolamid (OptiPEA). oder ein optisch identisches Placebo, hergestellt von unserer institutionellen Apotheke. Die Studiensubstanz wird von der Firma Innexus Nutraceuticals geliefert. Die Einnahme erfolgt im Abstand von 8 Stunden. Die letzte Dosis wird am Morgen vor dem Studienbesuch eingenommen. Um die Therapietreue zu erhöhen, erfolgt eine elektronische Erinnerung per Mobiltelefon.

Parameter

Spontaner Schmerz:

Direkt nach der letzten Wärmeanwendung werden die Spontanschmerzen mit der VAS-Skala erfasst, die im gesamten LKH Univ.-Klinikum verwendet wird Graz.

Allodynie:

Ausgehend vom Zentrum der thermischen Anwendung wird ein von Frey-Filament (128 mN) in 4 radialen Linien im Abstand von 5 mm zunächst von innen nach außen, dann von außen nach innen und dann auf die Haut aufgetragen Es wird die Distanz bestimmt, bei der erstmals ein unangenehmes spitzes Gefühl auftritt. Die 8 Messungen werden gemittelt.

Nadelstichhyperalgesie:

Mittels eines Nadelstichs mit 256 mN wird ein punktförmiger Reiz ausgeübt. Die Teststelle liegt 5 cm proximal der Mitte des thermischen Stimulationsbereichs. Mithilfe einer Zahlenskala (0-100) wird gemessen, wie schmerzhaft dieser Reiz ist.

Hitzeschmerz und Wahrnehmungsschwelle:

Die Bestimmung der Hitzeerkennungsschwelle und der Hitzeschmerzschwelle erfolgt nach den Richtlinien der Deutschen Forschungsgemeinschaft für Neuropathische Schmerzen, wobei die Haut mit dem NeuroSensoryAnalyser TSA-II erhitzt wird. Der Proband kann die Heizung durch Drücken einer Stopptaste stoppen. Dies sollte erfolgen, wenn er/sie zum ersten Mal bemerkt, dass sich die Haut erwärmt (Hitzeerkennungsschwelle) oder wenn er/sie zusätzlich zum Hitzegefühl ein ziehendes, brennendes oder stechendes Gefühl verspürt (Hitzeschmerzschwelle). . Die Messungen werden jeweils dreimal durchgeführt und die Ergebnisse gemittelt.

Konditionierte Schmerzmodulation Die bedingte Schmerzmodulation beschreibt die Funktion des absteigenden, schmerzhemmenden Systems. Zunächst wird mit einem Manometer die Kraft ermittelt, mit der Druck auf den Musculus adductor pollicis brevis der nicht dominanten Hand nicht nur als Druck, sondern auch als stechendes, brennendes oder ziehendes Gefühl wahrgenommen wird. Anschließend wird die kontralaterale Hand in Eiswasser getaucht, bis der Proband eine Schmerzintensität von NRS 40 (101-teilige Skala) verspürt. Die Druckschmerzschwelle wird dann sofort wieder angehoben.

Nebenwirkungen:

Mögliche Nebenwirkungen werden bei jedem Studienbesuch bewertet und dokumentiert. Darüber hinaus werden die Probanden über die Notwendigkeit einer sofortigen telefonischen Kontaktaufnahme im Falle des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen informiert.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde von Mag. berechnet. Schwantzer, Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Dokumentation (IMI), Medizinische Universität Graz. Die Datenbank basierte auf der Studie von Jurgens et al., in der die wiederholte phasenweise Wärmeanwendung an gesunden Probanden getestet wurde.

In dieser Veröffentlichung lag der Mittelwert für den maximalen Schmerz bei 72,2, die Standardabweichung wurde mit 5,4 angegeben. Unter der Annahme konservativerer Basiszahlen für die Fallzahlenschätzung (SD=10,8) Eine Stichprobengröße von 12 bei einem gepaarten Stichproben-T-Test mit Alpha = 5 % hätte eine Trennschärfe von 80 %, um einen Unterschied von 10 VAS-Einheiten zu erkennen. Um eventuelle Studienabbrüche zu kompensieren, wird eine Stichprobe von 14 Probanden in die Studie einbezogen. Die statistische Auswertung erfolgt je nach zentraler Tendenz durch den T-Test für gepaarte Stichproben oder den Wilcoxon-Vorzeichentest.

Rekrutierung von Probanden/Ausbildung Die Rekrutierung erfolgt durch Aushang an der ÖH an der KF-Uni Graz (Hauptgebäude, Resowi, Wallgebäude).

Die Probanden werden mündlich gefragt, ob sie gleichzeitig an einer anderen Studie teilnehmen oder ob seit der Teilnahme an einer anderen Studie eine erforderliche Zeitspanne vergangen ist. Dies bestätigen sie mit ihrer Unterschrift.

Ein an der Studie beteiligter Anästhesist wird die Informationen bereitstellen. Die Einwilligung erfolgt dann durch die Unterzeichnung eines schriftlichen Informationsblattes.

PEA wird als „Diätlebensmittel für besondere medizinische Zwecke“ verkauft. In einer aktuellen Literaturanalyse wurden bei 1188 Patienten, die PEA bis zu 60 Tage lang einnahmen, keine Nebenwirkungen berichtet. Dennoch beschreibt das Unternehmen Innexus Nutraceuticals in einer Informationsbroschüre, dass PEA „die Darmfunktion verlangsamt“. Manche Menschen können dadurch unter Verstopfung oder einem Völlegefühl leiden.“

Die Untersuchung von Schmerz- und Wahrnehmungsschwellen nach den Vorgaben der „Deutschen Forschungsgemeinschaft für Neuropathischen Schmerz“ ist ein etabliertes Verfahren sowohl in der Humanforschung als auch in der klinischen Untersuchung. Für den einzelnen Probanden ist keine Gefährdung zu erwarten.

Die Anwendung der „repetitiven phasischen Wärmeanwendung“ ist ein etabliertes menschliches Schmerzmodell. Die maximale Hitzeeinwirkung von 48°C führt nicht zu Hautschäden. Die Veränderungen der Schmerzempfindlichkeit sind lokal sehr begrenzt und normalisieren sich innerhalb weniger Stunden.

Wenn der einzelne Proband bereit ist, sich für einen begrenzten Zeitraum einem Schmerzreiz auszusetzen, besteht für ihn kein vorhersehbares Risiko.