L'effetto della palmitiletanolamide sulla sensibilizzazione centrale e periferica dopo iperalgesia indotta dal calore

La palmitihletanololamide (PEA) è un'ammide endogena di acidi grassi del gruppo delle N-acetiletanolammidi, alla quale possono essere attribuiti effetti analgesici, antinfiammatori e neuroprotettivi. Viene definito “alimento dietetico a fini medici speciali”. Sono stati descritti diversi meccanismi d'azione, compreso un effetto sui mastociti, sui canali K sensibili all'ATP e sui canali TRP. In uno studio sui topi è stato possibile dimostrare che le proprietà antinocicettive della PEA possono essere bloccate da un antagonista dei cannabinoidi CB2. Nel complesso, la PEA sembra svolgere un ruolo rilevante nella regolazione dell'infiammazione neurogena da parte dell'organismo.

Negli studi clinici la PEA è stata utilizzata principalmente come adiuvante nella terapia del dolore. In una recente metaanalisi di studi in cui la PEA è stata utilizzata per il trattamento del dolore neuropatico o cronico, è stato dimostrato un effetto significativo. Sorprendentemente nessuno dei 1188 pazienti che hanno assunto PEA per un massimo di 60 giorni ha riportato effetti collaterali.

L'"applicazione termica fasica ripetitiva" è un metodo validato per generare una sensibilizzazione periferica e centrale a breve termine. Essendo un modello di dolore umano non invasivo, è quindi adatto per esaminare gli effetti analgesici e antiperalgesici dei prodotti farmaceutici.

I dati della meta-analisi di cui sopra mostrano l'efficacia clinica senza che si possano trarre conclusioni sui meccanismi sottostanti - questi non sono ancora stati studiati in un esperimento umano. Il nostro studio pianificato, che dimostra la modalità d'azione della PEA utilizzando un modello di dolore consolidato su volontari sani, aiuterà ad assegnare l'efficacia al sistema nervoso periferico o centrale. Questi meccanismi consentono di stabilire approcci terapeutici orientati al meccanismo. Questi risultati sono essenziali per una migliore comprensione dell’efficacia clinica e per valutare i corretti campi di applicazione. Se esiste un’efficacia periferica, ciò qualificherebbe la PEA per l’uso nel dolore acuto. Tuttavia, se l’effetto è spiegato da meccanismi centrali, la PEA può essere utile nell’area del dolore cronico e anche nel dolore neuropatico. Di conseguenza, i risultati di questo studio sperimentale sull’uomo sono rivoluzionari per la pianificazione di futuri studi applicativi o per l’uso clinico.

Domande:

In questo studio si doveva rispondere a quattro domande:

1. Il dolore spontaneo dopo l’applicazione ripetuta di calore fasico può essere ridotto dall’assunzione di PEA?
2. La sensibilizzazione centrale può essere influenzata dall’assunzione di PEA?
3. La sensibilizzazione periferica può essere influenzata dall’assunzione di PEA?
4. L’inibizione del dolore endogeno può essere influenzata dall’assunzione di PEA?

Per rispondere a queste domande vengono utilizzati i seguenti metodi.

1. Il dolore spontaneo viene misurato utilizzando la scala analogica visiva (VAS).
2. Per assegnare un effetto alla sensibilizzazione centrale, la sensibilità agli stimoli meccanici, cioè L'iperalgesia o l'allodinia a puntino è il marker stabilito.
3. L'efficacia sulla sensibilizzazione periferica può essere valutata misurando le soglie di calore.
4. L'inibizione endogena del dolore viene testata mediante l'esame della "modulazione condizionata del dolore".

Ipotesi

Ipotesi nulla:

L'assunzione di PEA 3x400 mg per 28 giorni cambia, rispetto al dolore spontaneo del placebo dopo l'applicazione ripetuta di calore fasico.

Ipotesi alternativa:

L'assunzione di PEA 3x400 mg per 28 giorni cambia, rispetto al dolore spontaneo del placebo dopo l'applicazione ripetuta di calore fasico.

Ipotesi secondarie:

Esiste una differenza significativa nell’entità della distanza di allodinia meccanica dopo l’applicazione ripetitiva di calore fasico rispetto all’assunzione di placebo.

La PEA induce un cambiamento nell'iperalgesia della puntura di spillo rispetto al placebo dopo l'applicazione ripetitiva del calore fasico.

La PEA induce un cambiamento nella percezione termica e nella soglia del dolore rispetto al placebo dopo l'applicazione ripetitiva del calore fasico.

La PEA induce un cambiamento nella "modulazione condizionata del dolore" rispetto al placebo.

Metodo:

Questo studio si basa su un disegno cross-over randomizzato e controllato con placebo. I pazienti assumono la sostanza in esame o il placebo per 28 giorni secondo una randomizzazione generata tramite "randomizer.at". Sia i pazienti che il personale dello studio incaricato della raccolta dei parametri di misurazione sono accecati dall'ordine in cui vengono assunte le compresse, poiché le singole compresse sono conservate in dosi contrassegnate solo da un codice, che non consente di identificare se sono preparati verum o placebo. Un membro del personale che non partecipa allo studio scioglierà il codice al termine dello studio.

Dopo il reclutamento, l'informazione e l'inclusione dei soggetti nello studio, viene eseguita la prima misurazione di base. Questa è seguita dalla randomizzazione in 2 gruppi. Dopo 28 giorni, durante i quali viene assunto il verum o la sostanza in studio, viene misurata l'influenza sulla "modulazione condizionata del dolore". Segue l'applicazione ripetitiva del calore fasico secondo le procedure pubblicate. Un'area di 3x3 cm sull'avambraccio volare viene riscaldata ripetutamente utilizzando un NeuroSensoryAnalyser TSA-II. Il thermode si avvia a 32,0°C e si riscalda fino a 48,0°C a 10°C/sec e si raffredda a 32,0°C dopo 6 secondi. Questo viene ripetuto 6 volte in totale. Seguono una pausa di 30 secondi e poi altri 6 riscaldamenti. Vengono eseguiti un totale di 10 blocchi con 6 riscaldamenti ciascuno.

Alla fine dell'ultimo blocco, il dolore spontaneo viene determinato utilizzando la scala analogica visiva.

Poiché l'iperalgesia primaria e secondaria è più pronunciata 1 ora dopo l'applicazione ripetitiva del calore fasico, 60 minuti dopo l'ultimo riscaldamento, la misurazione della distanza di allodinia e dell'iperalgesia a puntino viene eseguita in sequenza temporale immediata e vengono determinati il ​​dolore da calore e la soglia di percezione.

Dopo una fase di wash-out di 8 settimane, viene effettuata una nuova misurazione di base prima di assumere l'altra sostanza per 28 giorni. Segue un nuovo esame della modulazione del dolore condizionato, un'applicazione di calore fasica ripetitiva e la registrazione dei parametri di misurazione secondo la sequenza sopra descritta.

Statistiche:

In collaborazione con l'Istituto di informatica, statistica e documentazione medica dell'Università di Medicina di Graz è stato definito il test T per campioni accoppiati per la pianificazione biometrica, la valutazione pianificata si basa su un modello misto lineare.

Sostanza in studio I volontari riceveranno ciascuno 90 compresse contenenti palmitoiletanolamide 400 mg (OptiPEA.) o un placebo otticamente identico prodotto dalla nostra farmacia istituzionale. La sostanza in studio è fornita dalla società Innexus Nutraceuticals. Viene effettuato a intervalli di 8 ore. L'ultima dose viene assunta la mattina prima della visita dello studio. Per aumentare l'aderenza alla terapia viene dato un promemoria elettronico tramite cellulare.

Parametro

Dolore spontaneo:

Direttamente dopo l'ultima applicazione di calore, il dolore spontaneo viene registrato utilizzando la scala VAS, utilizzata in tutta la LKH Univ.-Klinikum Graz.

Allodinia:

Partendo dal centro dell'applicazione termica, si applica sulla pelle un filamento di von Frey (128 mN) in 4 linee radiali ad intervalli di 5 mm, prima dall'interno verso l'esterno, poi dall'esterno verso l'interno, e viene determinata la distanza alla quale si manifesta per la prima volta una sensazione pungente spiacevole. Viene calcolata la media delle 8 misurazioni.

Iperalgesia da puntura di spillo:

Mediante una puntura di spillo con 256 mN viene applicato uno stimolo appuntito. Il sito del test è 5 cm prossimale al centro dell'area di stimolazione termica. Una scala numerica (0-100) viene utilizzata per misurare quanto sia doloroso questo stimolo.

Dolore da calore e soglia di percezione:

La soglia di rilevamento del calore e la soglia del dolore da calore sono determinate secondo le linee guida dell'Associazione tedesca di ricerca per il dolore neuropatico, che prevede il riscaldamento della pelle con il NeuroSensoryAnalyser TSA-II. La persona sottoposta al test può arrestare il riscaldamento premendo un pulsante di arresto. Questo dovrebbe essere fatto la prima volta che si accorge che la pelle si sta riscaldando (soglia di rilevamento del calore) o nel momento in cui si nota una sensazione di stiramento, bruciore o pizzicore oltre alla sensazione di calore (soglia del dolore da calore). . Le misurazioni vengono effettuate 3 volte ciascuna e viene calcolata la media dei risultati.

Modulazione condizionata del dolore La modulazione condizionata del dolore descrive la funzione del sistema discendente e inibitore del dolore. Innanzitutto, mediante un manometro viene determinata la forza con cui la pressione sul muscolo adduttore breve del pollice della mano non dominante non viene percepita solo come pressione, ma anche come sensazione di lancinante, bruciore o trazione. Successivamente, la mano controlaterale viene immersa in acqua ghiacciata finché il soggetto non avverte un'intensità del dolore pari a NRS 40 (scala in 101 parti). La soglia del dolore pressorio viene quindi immediatamente aumentata.

Effetti collaterali:

I possibili effetti avversi vengono valutati e documentati ad ogni visita di studio. Inoltre i soggetti vengono informati della necessità di un contatto telefonico immediato nel caso si verificassero effetti collaterali indesiderati.

Dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata da Mag. Schwantzer, Istituto di informatica, statistica e documentazione medica (IMI), Università di medicina di Graz. Il database si basava sullo studio di Jurgens et al, in cui l'applicazione ripetitiva del calore fasico è stata testata su volontari sani.

In questa pubblicazione, il valore medio del dolore massimo era 72,2, la deviazione standard era 5,4. Assumendo numeri di riferimento più conservativi per la stima del numero di casi (SD = 10,8), una dimensione del campione di 12 su un test T di campioni accoppiati con alfa = 5% avrebbe una potenza dell'80% per rilevare una differenza di 10 unità VAS. Per compensare eventuali abbandoni, nello studio è stato incluso un campione di 14 soggetti. La valutazione statistica viene eseguita mediante il test T per campioni appaiati o il test del segno di Wilcoxon, a seconda della tendenza centrale.

Reclutamento dei candidati / formazione Il reclutamento avviene mediante affissione nelle bacheche presso l'ÖH an der KF-Uni Graz (edificio principale, Resowi, edificio del Muro).

Ai soggetti viene chiesto oralmente se partecipano contemporaneamente a un altro studio o se è trascorso un periodo di tempo richiesto dalla partecipazione a un altro studio. Lo confermano con la loro firma.

Un anestesista coinvolto nello studio fornirà le informazioni. Il consenso viene poi prestato mediante la sottoscrizione di un'informativa scritta.

Il PEA viene venduto come "alimento dietetico a fini medici speciali". In una recente analisi della letteratura, non sono stati segnalati effetti collaterali in 1188 pazienti che hanno assunto PEA per un massimo di 60 giorni. Tuttavia, la società Innexus Nutraceuticals descrive in un opuscolo informativo che il PEA "rallenta la funzione intestinale". Di conseguenza, alcune persone potrebbero soffrire di stitichezza o di senso di sazietà".

L'indagine delle soglie del dolore e della percezione secondo le specifiche della "Associazione tedesca di ricerca sul dolore neuropatico" è una procedura consolidata sia nella ricerca umana che nella ricerca clinica. Non è previsto alcun pericolo per il singolo soggetto sottoposto al test.

L'applicazione della "applicazione termica fasica ripetitiva" è un modello di dolore umano consolidato. L'esposizione massima al calore di 48°C non provoca danni alla pelle. Le variazioni della sensibilità al dolore sono localmente molto limitate e si normalizzano nel giro di poche ore.

Se la persona sottoposta al test è disposta a essere esposta a uno stimolo doloroso per un periodo di tempo limitato, non vi è alcun rischio prevedibile per lui/lei.