O efeito da palmitetanolamida na sensibilização central e periférica após hiperalgesia induzida pelo calor

A palmitiletanolamida (PEA) é uma amida de ácido graxo endógena do grupo das N-acetiletanolamidas, aos quais podem ser atribuídos efeitos analgésicos, antiinflamatórios e neuroprotetores. É referido como "alimento dietético para fins médicos especiais". Diferentes mecanismos de ação foram descritos, incluindo um efeito nos mastócitos, nos canais K sensíveis ao ATP e nos canais TRP. Num estudo animal em ratos, foi possível demonstrar que as propriedades antinociceptivas da PEA podem ser bloqueadas por um antagonista canabinoide CB2. No geral, a PEA parece desempenhar um papel relevante na regulação da inflamação neurogênica pelo próprio corpo.

Em estudos clínicos, a PEA tem sido utilizada principalmente como adjuvante na terapia da dor. Numa meta-análise recente de estudos em que a PEA foi utilizada no tratamento da dor neuropática ou crónica, pode ser demonstrado um efeito significativo. Notavelmente, nenhum dos 1.188 pacientes que tomaram PEA por até 60 dias relatou efeitos colaterais.

A "aplicação repetitiva de calor fásico" é um método validado para gerar uma sensibilização periférica e central de curto prazo. Como modelo de dor humana não invasivo, é, portanto, adequado para examinar os efeitos analgésicos e anti-hiperalgésicos de produtos farmacêuticos.

Os dados da meta-análise acima demonstram eficácia clínica sem conclusões que possam ser tiradas sobre os mecanismos subjacentes - estes ainda não foram investigados numa experiência humana. Nosso estudo planejado, que demonstra o modo de ação da PEA usando um modelo de dor estabelecido em voluntários saudáveis, ajudará a atribuir a eficácia aos sistemas nervosos periféricos ou centrais. Esses mecanismos permitem estabelecer abordagens terapêuticas orientadas a mecanismos. Esses achados são essenciais para uma melhor compreensão da eficácia clínica e para avaliar os campos corretos de aplicação. Se houver eficácia periférica, isso qualificaria a PEA para uso em dor aguda. Contudo, se o efeito for explicado por mecanismos centrais, a PEA pode ser útil na área da dor crónica e também na dor neuropática. Assim, os resultados deste estudo experimental em humanos são inovadores para o planejamento de futuros estudos de aplicação ou uso clínico.

Questões:

Neste estudo quatro perguntas deveriam ser respondidas:

1. A dor espontânea após aplicação repetitiva de calor fásico pode ser reduzida pela ingestão de PEA?
2. A sensibilização central pode ser influenciada pela ingestão de PEA?
3. A sensibilização periférica pode ser influenciada pela ingestão de PEA?
4. A inibição endógena da dor pode ser influenciada pela ingestão de PEA?

Os métodos a seguir são usados ​​para responder a essas perguntas.

1. A dor espontânea é medida usando a Escala Visual Analógica (VAS).
2. Para atribuir um efeito à sensibilização central, a sensibilidade a estímulos mecânicos, ou seja, Hiperalgesia ou alodinia por picada de agulha é o marcador estabelecido.
3. A eficácia na sensibilização periférica pode ser avaliada medindo os limiares de calor.
4. A inibição endógena da dor é testada pelo exame da "modulação condicionada da dor".

Hipóteses

Hipótese nula:

Tomar PEA 3x400mg por 28 dias muda, em comparação com placebo, dor espontânea após aplicação repetitiva de calor fásico.

Hipótese alternativa:

Tomar PEA 3x400mg por 28 dias muda, em comparação com placebo, dor espontânea após aplicação repetitiva de calor fásico.

Hipóteses secundárias:

Há uma diferença significativa no tamanho da distância de alodinia mecânica após a aplicação repetitiva de calor fásico em comparação com a ingestão de placebo.

A PEA induz uma alteração na hiperalgesia da picada de agulha em comparação com o placebo após aplicação repetitiva de calor fásico.

A PEA induz uma mudança na percepção térmica e no limiar de dor em comparação ao placebo após aplicação repetitiva de calor fásico.

A PEA induz uma mudança na “modulação condicionada da dor” em comparação ao placebo.

Método:

Este estudo é baseado em um desenho cruzado randomizado e controlado por placebo. Os pacientes tomam a substância teste ou placebo por 28 dias de acordo com uma randomização gerada via “randomizer.at”. Tanto os pacientes como a equipe do estudo responsável pela coleta dos parâmetros de medição ficam cegos quanto à ordem em que os comprimidos são tomados, pois os comprimidos individuais são armazenados em doses que são marcadas apenas com um código, que não permite identificar se são preparações de verum ou placebo. Um membro da equipe que não participa do estudo dissolverá o código no final do estudo.

Após recrutamento, informação e inclusão dos sujeitos no estudo, é realizada a primeira medição basal. Isso é seguido pela randomização em 2 grupos. Após 28 dias, durante os quais o verum ou a substância do estudo são tomados, a influência na "modulação condicionada da dor" é medida. Segue-se a aplicação repetitiva de calor fásico de acordo com os procedimentos publicados. Uma área de 3x3cm no antebraço volar é aquecida repetidamente usando um TSA-II NeuroSensoryAnalyser. O termodo começa a 32,0°C e aquece até 48,0°C a 10°C/seg e esfria até 32,0°C após 6 segundos. Isso é repetido 6 vezes no total. Isto é seguido por uma pausa de 30 segundos e depois mais 6 aquecimentos. São realizados um total de 10 blocos com 6 aquecimentos cada.

Ao final do último bloco, a dor espontânea é determinada por meio da Escala Visual Analógica.

Como a hiperalgesia primária e secundária é mais pronunciada 1 hora após a aplicação repetitiva de calor fásico, 60 minutos após o último aquecimento, a medição da distância de alodinia e da hiperalgesia por picada de agulha é realizada em sequência temporal imediata e a dor ao calor e o limiar de percepção são determinados.

Após uma fase de eliminação de 8 semanas, uma nova medição de linha de base é feita antes da outra substância ser tomada por 28 dias. Isto é seguido por um novo exame da modulação condicionada da dor, uma aplicação repetitiva de calor fásico e o registro dos parâmetros de medição de acordo com a sequência descrita acima.

Estatisticas:

Em cooperação com o Instituto de Informática Médica, Estatística e Documentação da Universidade Médica de Graz, foi definido o teste T para amostras pareadas para planejamento biométrico, a avaliação planejada é baseada em um modelo linear misto.

Substância do estudo Cada voluntário receberá 90 comprimidos contendo palmitoiletanolamida 400 mg (OptiPEA). ou um placebo opticamente idêntico fabricado pela nossa farmácia institucional. A substância do estudo é fornecida pela empresa Innexus Nutraceuticals. É tomado em intervalos de 8 horas. A última dose é tomada pela manhã antes da visita do estudo. Para aumentar a adesão à terapia, é dado um lembrete eletrônico via celular.

Parâmetro

Dor espontânea:

Imediatamente após a última aplicação de calor, a dor espontânea é registrada usando a escala VAS, que é usada em todo o LKH Univ.-Klinikum Obrigado.

Alodinia:

A partir do centro da aplicação térmica, um filamento de von Frey (128 mN) é aplicado na pele em 4 linhas radiais com intervalo de 5 mm, primeiro de dentro para fora, depois de fora para dentro, e o a distância em que ocorre pela primeira vez uma sensação desagradável e pontiaguda é determinada. As 8 medições são calculadas em média.

Hiperalgesia por picada de alfinete:

Por meio de uma picada de agulha com 256 mN é aplicado um estímulo pontiagudo. O local do teste fica 5 cm proximal ao centro da área de estimulação térmica. Uma escala numérica (0-100) é usada para medir o quão doloroso é esse estímulo.

Dor térmica e limiar de percepção:

O limiar de detecção de calor e o limiar de dor por calor são determinados de acordo com as diretrizes da Associação Alemã de Pesquisa para Dor Neuropática, que envolve o aquecimento da pele com TSA-II NeuroSensoryAnalyser. A pessoa que realizou o teste pode parar o aquecimento pressionando um botão de parada. Isto deve ser feito na primeira vez que ele percebe que a pele está aquecendo (limiar de detecção de calor) ou no momento em que ele percebe uma sensação de puxão, queimação ou picada além da sensação de calor (limiar de dor por calor) . As medições são feitas 3 vezes cada e a média dos resultados é calculada.

Modulação condicionada da dor A modulação condicionada da dor descreve a função do sistema descendente inibidor da dor. Primeiro, a força com a qual a pressão no músculo adutor curto do polegar da mão não dominante não é apenas percebida como pressão, mas também como uma sensação de pontada, queimação ou puxão, é determinada usando um manômetro. Posteriormente, a mão contralateral é imersa em água gelada até que o sujeito sinta uma intensidade de dor NRS 40 (escala de 101 partes). O limiar de dor à pressão é imediatamente aumentado novamente.

Efeitos adversos:

Possíveis efeitos adversos são avaliados e documentados em cada visita do estudo. Além disso, os sujeitos são informados sobre a necessidade de contato telefônico imediato em caso de ocorrência de efeitos colaterais indesejáveis.

Tamanho da amostra O tamanho da amostra foi calculado pela Mag. Schwantzer, Instituto de Informática Médica, Estatística e Documentação (IMI), Universidade Médica de Graz. O banco de dados foi baseado no estudo de Jurgens et al, no qual a aplicação repetitiva de calor fásico foi testada em voluntários saudáveis.

Nesta publicação, o valor médio da dor máxima foi de 72,2, o desvio padrão foi dado como 5,4. Assumindo números de linha de base mais conservadores para estimativa do número de casos (DP = 10,8), um tamanho de amostra de 12 em um teste T de amostra pareada com alfa = 5% teria 80% de poder para detectar uma diferença de 10 unidades VAS. Para compensar eventuais desistências, uma amostra de 14 sujeitos é incluída no estudo. A avaliação estatística é realizada pelo teste T para amostras pareadas ou pelo teste do sinal de Wilcoxon, dependendo da tendência central.

Recrutamento de pessoas testadas / educação O recrutamento é feito através de afixação em quadros de avisos na ÖH an der KF-Uni Graz (edifício principal, Resowi, edifício Wall).

Os sujeitos são questionados oralmente se participam de outro estudo ao mesmo tempo ou se decorreu um período de tempo necessário desde a participação em outro estudo. Eles confirmam isso com sua assinatura.

Um anestesiologista envolvido no estudo fornecerá as informações. O consentimento é então dado através da assinatura de uma folha de informações escrita.

A PEA é vendida como “alimento dietético para fins médicos especiais”. Numa análise recente da literatura, não foram relatados efeitos colaterais em 1.188 pacientes que tomaram PEA por até 60 dias. No entanto, a empresa Innexus Nutraceuticals descreve num folheto informativo que a PEA “retarda a função intestinal”. Como resultado, algumas pessoas podem sofrer de constipação ou sensação de saciedade".

A investigação dos limiares de dor e percepção de acordo com as especificações da "Associação Alemã de Pesquisa para Dor Neuropática" é um procedimento estabelecido tanto na pesquisa humana quanto na investigação clínica. Nenhum perigo é esperado para a pessoa testada individualmente.

A aplicação de "aplicação de calor fásico repetitivo" é um modelo estabelecido de dor humana. A exposição máxima ao calor de 48°C não causa danos à pele. As alterações na sensibilidade à dor são localmente muito limitadas e normalizam em poucas horas.

Se a pessoa testada estiver disposta a ser exposta a um estímulo de dor durante um período limitado de tempo, não há risco previsível para ela.