Effekten av palmityletanolamid på sentral og perifer sensibilisering etter varmeindusert hyperalgesi

Palmityhlethanolamide (PEA) er et endogent fettsyreamid fra gruppen av N-acetyletanolamider, som kan tilskrives smertestillende, antiinflammatoriske og nevrobeskyttende effekter. Det omtales som "diettmat til spesielle medisinske formål". Ulike virkningsmekanismer er beskrevet, inkludert effekt på mastceller, ATP-sensitive K-kanaler og TRP-kanaler. I en dyrestudie på mus kunne det vises at de antinociceptive egenskapene til PEA kan blokkeres av en CB2-cannabinoidantagonist. Totalt sett ser PEA ut til å spille en relevant rolle i kroppens egen regulering av nevrogen betennelse.

I kliniske studier har PEA hovedsakelig blitt brukt som hjelpestoff i smertebehandling. I en fersk metaanalyse av studier der PEA ble brukt til behandling av nevropatiske eller kroniske smerter, kan en signifikant effekt vises. Bemerkelsesverdig nok hadde ingen av de 1188 pasientene som tok PEA i opptil 60 dager rapportert bivirkninger.

"Repetitiv fasisk varmepåføring" er en validert metode for å generere en kortsiktig perifer og sentral sensibilisering. Som en ikke-invasiv menneskelig smertemodell er den derfor godt egnet til å undersøke smertestillende og antihyperalgetiske effekter av legemidler.

Dataene i metaanalysen ovenfor viser klinisk effekt uten konklusjoner som kan trekkes om de underliggende mekanismene - disse er ennå ikke undersøkt i et menneskelig eksperiment. Vår planlagte studie, som demonstrerer virkemåten til PEA ved å bruke en etablert smertemodell på friske frivillige, vil bidra til å tilordne effekten til perifere eller sentralnervesystemer. Disse mekanismene gjør det mulig å etablere mekanismeorienterte terapitilnærminger. Disse funnene er avgjørende for en bedre forståelse av den kliniske effekten og for å evaluere de riktige applikasjonsfeltene. Hvis det er perifer effekt, vil dette kvalifisere PEA for bruk ved akutte smerter. Men hvis effekten forklares av sentrale mekanismer, kan PEA være nyttig i området for kronisk smerte, og også ved nevropatisk smerte. Følgelig er resultatene av denne eksperimentelle menneskelige studien banebrytende for planlegging av fremtidige applikasjonsstudier eller klinisk bruk.

Spørsmål:

I denne studien skulle fire spørsmål besvares:

1. Kan spontane smerter etter gjentatt fasisk varmepåføring reduseres ved inntak av PEA?
2. Kan sentral sensibilisering påvirkes av inntak av PEA?
3. Kan perifer sensibilisering påvirkes av inntak av PEA?
4. Kan den endogene smertehemmingen påvirkes av inntak av PEA?

Følgende metoder brukes for å svare på disse spørsmålene.

1. Spontan smerte måles ved hjelp av Visual Analog Scale (VAS).
2. For å tildele en effekt til sentral sensibilisering, følsomheten for mekaniske stimuli, dvs. Pinprick hyperalgesi eller allodyni er den etablerte markøren.
3. Effekten på perifer sensibilisering kan vurderes ved å måle varmeterskelene.
4. Den endogene smertehemmingen testes ved undersøkelse av "betinget smertemodulasjon".

Hypoteser

Nullhypotesen:

Å ta PEA 3x400mg i 28 dager endres, sammenlignet med placebos spontane smerter etter gjentatt, fasisk varmepåføring.

Alternativ hypotese:

Å ta PEA 3x400mg i 28 dager endres, sammenlignet med placebos spontane smerter etter gjentatt, fasisk varmepåføring.

Sekundære hypoteser:

Det er en signifikant forskjell i størrelsen på mekanisk allodyniavstand etter gjentatt fasisk varmepåføring sammenlignet med placeboinntak.

PEA induserer en endring i Pinprick-hyperalgesi sammenlignet med placebo etter gjentatt, fasisk varmepåføring.

PEA induserer en endring i termisk persepsjon og smerteterskel sammenlignet med placebo etter repeterende, fasisk varmepåføring.

PEA induserer en endring i "kondisjonert smertemodulering" sammenlignet med placebo.

Metode:

Denne studien er basert på et randomisert, placebokontrollert cross-over design. Pasientene tar enten teststoffet eller placebo i 28 dager i henhold til en randomisering generert via "randomizer.at". Både pasientene og studiepersonellet som er ansvarlige for å samle inn måleparametrene er blendet av rekkefølgen tablettene tas i, da de enkelte tablettene lagres i doser som kun er merket med en kode, som ikke gjør det mulig å identifisere om de er verum eller placebo-preparater. En medarbeider som ikke deltar i studien vil løse opp koden ved slutten av studien.

Etter rekruttering, informasjon og inkludering av forsøkspersonene i studien, utføres den første baseline-målingen. Dette etterfølges av randomisering i 2 grupper. Etter 28 dager, hvor enten verum eller studiesubstans er tatt, måles påvirkningen på "betinget smertemodulasjon". Den gjentatte fasiske varmepåføringen i henhold til de publiserte prosedyrene følger. Et område på 3x3 cm på underarmen varmes opp gjentatte ganger med en TSA-II NeuroSensoryAnalyser. Termoden starter ved 32,0°C og varmer opp til 48,0°C ved 10°C/sek og kjøles ned til 32,0°C etter 6 sekunder. Dette gjentas totalt 6 ganger. Dette etterfølges av en 30 sekunders pause og deretter 6 oppvarminger til. Det utføres totalt 10 blokker med 6 oppvarminger hver.

På slutten av den siste blokken bestemmes spontan smerte ved hjelp av Visual Analogue Scale.

Siden primær og sekundær hyperalgesi er mest uttalt 1 time etter gjentatt fasisk varmepåføring, 60 minutter etter siste oppvarming, utføres måling av allodyniavstand og nålestikkhyperalgesi i umiddelbar tidssekvens og terskelen for varmesmerte og persepsjon bestemmes.

Etter en 8-ukers utvaskingsfase tas en ny baseline-måling før det andre stoffet tas i 28 dager. Dette etterfølges av en ny undersøkelse av den betingede smertemodulasjonen, en gjentatt fasisk varmepåføring og registrering av måleparametrene i henhold til sekvensen beskrevet ovenfor.

Statistikk:

I samarbeid med Institutt for medisinsk informatikk, statistikk og dokumentasjon ved det medisinske universitetet i Graz, ble T-testen for parede prøver definert for biometrisk planlegging, den planlagte evalueringen er basert på en lineær blandet modell.

Studiestoff De frivillige vil hver motta 90 tabletter som inneholder enten palmitoyletanolamid 400mg (OptiPEA.) eller en optisk identisk placebo produsert av vårt institusjonsapotek. Studiestoffet er levert av selskapet Innexus Nutraceuticals. Det tas med 8-timers mellomrom. Den siste dosen tas om morgenen før studiebesøket. For å øke tilslutningen til terapien gis det en elektronisk påminnelse via mobiltelefon.

Parameter

Spontane smerter:

Rett etter siste varmepåføring registreres den spontane smerten ved hjelp av VAS-skalaen, som brukes på hele LKH Univ.-Klinikum Graz.

Allodyni:

Fra midten av den termiske påføringen påføres et von Frey-filament (128 mN) på huden i 4 radielle linjer med et 5 mm-intervall, først fra innsiden til utsiden, deretter fra utsiden til innsiden, og avstanden der en ubehagelig spiss følelse først oppstår bestemmes. De 8 målingene er gjennomsnittet.

Pinprick hyperalgesi:

Ved hjelp av et nålestikk med 256 mN påføres en spiss stimulus. Teststedet er 5 cm proksimalt til midten av det termiske stimuleringsområdet. En numerisk skala (0-100) brukes for å måle hvor smertefullt denne stimulansen er.

Varmesmerte og persepsjonsterskel:

Terskelen for varmedeteksjon og terskelen for varmesmerte bestemmes i henhold til retningslinjene til den tyske forskningsforeningen for nevropatiske smerter, som innebærer oppvarming av huden med TSA-II NeuroSensoryAnalyser. Testpersonen kan stoppe oppvarmingen ved å trykke på en stoppknapp. Dette bør gjøres ved første gang han/hun merker at huden varmes opp (varmedeteksjonsterskel) eller når han/hun merker en trekkende, brennende eller stikkende følelse i tillegg til varmefølelsen (varmesmerteterskel) . Målingene er tatt 3 ganger hver og resultatene er gjennomsnittet.

Betinget smertemodulering Betinget smertemodulering beskriver funksjonen til det synkende, smertehemmende systemet. For det første bestemmes kraften med hvilken trykket på adductor pollicis brevis-muskelen i den ikke-dominante hånden ikke bare oppfattes som trykk, men også som en stikkende, brennende eller trekkende følelse ved hjelp av en trykkmåler. Deretter senkes den kontralaterale hånden i isvann til forsøkspersonen føler en smerteintensitet på NRS 40 (101-delt skala). Trykksmerteterskelen heves deretter umiddelbart igjen.

Bivirkninger:

Mulige bivirkninger vurderes og dokumenteres ved hvert studiebesøk. I tillegg informeres forsøkspersonene om nødvendigheten av umiddelbar telefonkontakt ved forekomst av uønskede bivirkninger.

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen ble beregnet av Mag. Schwantzer, Institutt for medisinsk informatikk, statistikk og dokumentasjon (IMI), Medical University of Graz. Databasen var basert på studien til Jurgens et al., der gjentatte fasiske varmepåføringer ble testet hos friske frivillige.

I denne publikasjonen var middelverdien for maksimal smerte 72,2, standardavviket ble oppgitt til 5,4. Forutsatt mer konservative grunnlinjetall for estimering av sakstall (SD=10,8), en prøvestørrelse på 12 på en paret prøve T-test med alfa=5 % vil ha 80 % kraft til å oppdage en forskjell på 10 VAS-enheter. For å kompensere for eventuelle frafall er en utvalgsstørrelse på 14 forsøkspersoner inkludert i studien. Statistisk evaluering utføres av T-testen for parede prøver eller Wilcoxon-tegntesten, avhengig av den sentrale tendensen.

Rekruttering av testpersoner / utdanning Rekruttering skjer ved oppslag på oppslagstavler ved ÖH an der KF-Uni Graz (hovedbygning, Resowi, Veggbygning).

Forsøkspersonene blir spurt muntlig om de deltar i en annen studie samtidig eller om det har gått en påkrevd tidsperiode siden deltagelse i en annen studie. Det bekrefter de med sin signatur.

En anestesilege involvert i studien vil gi informasjonen. Samtykke gis da ved å signere et skriftlig informasjonsark.

PEA selges som "diettmat til spesielle medisinske formål". I en fersk litteraturanalyse ble det ikke rapportert om bivirkninger hos 1188 pasienter som tok PEA i opptil 60 dager. Likevel beskriver selskapet Innexus Nutraceuticals i et informasjonsskriv at PEA «bremmer tarmfunksjonen». Noen mennesker kan lide av forstoppelse eller en følelse av metthet som et resultat.

Undersøkelsen av smerte- og persepsjonsterskler i henhold til spesifikasjonene til "German Research Association for Neuropathic Pain" er en etablert prosedyre i både menneskelig forskning og klinisk undersøkelse. Ingen fare er å forvente for den enkelte testperson.

Anvendelsen av "repetitiv phasic heat application" er en etablert menneskelig smertemodell. Maksimal varmeeksponering på 48°C fører ikke til hudskader. Endringene i smertefølsomhet er lokalt svært begrensede og normaliseres i løpet av få timer.

Dersom den enkelte testperson er villig til å bli utsatt for smertestimulus i en begrenset periode, er det ingen påregnelig risiko for vedkommende.