El efecto de la palmitiletanolamida sobre la sensibilización central y periférica después de la hiperalgesia inducida por calor

La palmitiletanolamida (PEA) es una amida de ácido graso endógena del grupo de las N-acetiletanolamidas, a la que se le pueden atribuir efectos analgésicos, antiinflamatorios y neuroprotectores. Se le conoce como "alimento dietético para usos médicos especiales". Se han descrito diferentes mecanismos de acción, incluido un efecto sobre los mastocitos, los canales de K sensibles a ATP y los canales TRP. En un estudio con animales en ratones se pudo demostrar que las propiedades antinociceptivas de la PEA pueden bloquearse mediante un antagonista cannabinoide CB2. En general, la PEA parece desempeñar un papel relevante en la regulación de la inflamación neurogénica por parte del propio cuerpo.

En estudios clínicos, la PEA se ha utilizado principalmente como adyuvante en el tratamiento del dolor. En un metaanálisis reciente de estudios en los que se utilizó PEA para el tratamiento del dolor neuropático o crónico, se puede demostrar un efecto significativo. Sorprendentemente, ninguno de los 1188 pacientes que tomaron PEA durante hasta 60 días informó efectos secundarios.

La "aplicación repetitiva de calor fásico" es un método validado para generar una sensibilización periférica y central a corto plazo. Por lo tanto, como modelo de dolor humano no invasivo, es muy adecuado para examinar los efectos analgésicos y antihiperalgésicos de los productos farmacéuticos.

Los datos del metanálisis anterior muestran la eficacia clínica sin que se puedan sacar conclusiones sobre los mecanismos subyacentes; estos aún no se han investigado en un experimento con humanos. Nuestro estudio planificado, que demuestra el modo de acción de la PEA utilizando un modelo de dolor establecido en voluntarios sanos, ayudará a asignar la eficacia a los sistemas nerviosos central o periférico. Estos mecanismos permiten establecer enfoques terapéuticos orientados a mecanismos. Estos hallazgos son esenciales para una mejor comprensión de la eficacia clínica y para evaluar los campos de aplicación correctos. Si existe eficacia periférica, esto calificaría a la PEA para su uso en el dolor agudo. Sin embargo, si el efecto se explica por mecanismos centrales, la PEA puede ser útil en el ámbito del dolor crónico y también en el dolor neuropático. En consecuencia, los resultados de este estudio experimental en humanos son pioneros para la planificación de futuros estudios de aplicación o uso clínico.

Preguntas:

En este estudio se debían responder cuatro preguntas:

1. ¿Se puede reducir el dolor espontáneo después de la aplicación repetitiva de calor fásico mediante la ingesta de PEA?
2. ¿Puede la ingesta de PEA influir en la sensibilización central?
3. ¿Puede la ingesta de PEA influir en la sensibilización periférica?
4. ¿Puede la ingesta de PEA influir en la inhibición endógena del dolor?

Los siguientes métodos se utilizan para responder estas preguntas.

1. El dolor espontáneo se mide mediante la escala analógica visual (EVA).
2. Para asignar un efecto a la sensibilización central, se debe considerar la sensibilidad a estímulos mecánicos, es decir El marcador establecido es la hiperalgesia o alodinia por pinchazo.
3. La eficacia sobre la sensibilización periférica se puede evaluar midiendo los umbrales de calor.
4. La inhibición endógena del dolor se prueba mediante el examen de la "modulación condicionada del dolor".

Hipótesis

Hipótesis nula:

Tomar PEA 3x400 mg durante 28 días cambia el dolor espontáneo en comparación con el placebo después de la aplicación repetitiva de calor fásico.

Hipótesis alternativa:

Tomar PEA 3x400 mg durante 28 días cambia el dolor espontáneo en comparación con el placebo después de la aplicación repetitiva de calor fásico.

Hipótesis secundarias:

Existe una diferencia significativa en el tamaño de la distancia de alodinia mecánica después de la aplicación repetitiva de calor fásico en comparación con la ingesta de placebo.

La PEA induce un cambio en la hiperalgesia Pinprick en comparación con el placebo después de la aplicación repetitiva de calor fásico.

La PEA induce un cambio en la percepción térmica y el umbral del dolor en comparación con el placebo después de la aplicación repetitiva de calor fásico.

La PEA induce un cambio en la "modulación condicionada del dolor" en comparación con el placebo.

Método:

Este estudio se basa en un diseño cruzado, aleatorizado y controlado con placebo. Los pacientes toman la sustancia de prueba o un placebo durante 28 días según una aleatorización generada a través de "randomizer.at". Tanto los pacientes como el personal del estudio responsable de recoger los parámetros de medición están cegados por el orden en que se toman los comprimidos, ya que los comprimidos individuales se almacenan en dosis que sólo están marcadas con un código, que no permite identificar si son preparaciones verum o placebo. Un miembro del personal que no participe en el estudio disolverá el código al final del estudio.

Después del reclutamiento, información e inclusión de los sujetos en el estudio, se realiza la primera medición basal. A esto le sigue la aleatorización en 2 grupos. Después de 28 días, durante los cuales se toma el verum o la sustancia en estudio, se mide la influencia sobre la "modulación condicionada del dolor". A continuación se realiza la aplicación repetitiva de calor fásico según los procedimientos publicados. Un área de 3x3 cm en el antebrazo volar se calienta repetidamente utilizando un NeuroSensoryAnalyser TSA-II. El termodo comienza a 32,0 °C y se calienta hasta 48,0 °C a 10 °C/s y se enfría a 32,0 °C después de 6 segundos. Esto se repite 6 veces en total. A esto le sigue una pausa de 30 segundos y luego 6 calentamientos más. Se realizan un total de 10 bloques con 6 calentamientos cada uno.

Al final del último bloque, el dolor espontáneo se determina mediante la Escala Visual Analógica.

Dado que la hiperalgesia primaria y secundaria es más pronunciada 1 hora después de la aplicación repetitiva de calor fásico, 60 minutos después del último calentamiento, la medición de la distancia de alodinia y la hiperalgesia por punción se realiza en secuencia temporal inmediata y se determina el dolor por calor y el umbral de percepción.

Después de una fase de lavado de 8 semanas, se toma una nueva medición inicial antes de tomar la otra sustancia durante 28 días. A esto le sigue un nuevo examen de la modulación condicionada del dolor, una aplicación repetitiva de calor por fases y el registro de los parámetros de medición según la secuencia descrita anteriormente.

Estadísticas:

En colaboración con el Instituto de Informática, Estadística y Documentación Médica de la Universidad Médica de Graz, se definió la prueba T para muestras pareadas para la planificación biométrica; la evaluación planificada se basa en un modelo lineal mixto.

Sustancia del estudio Cada uno de los voluntarios recibirá 90 comprimidos que contienen palmitoiletanolamida 400 mg (OptiPEA). o un placebo ópticamente idéntico fabricado por nuestra farmacia institucional. La sustancia de estudio es suministrada por la empresa Innexus Nutraceuticals. Se toma en intervalos de 8 horas. La última dosis se toma la mañana antes de la visita del estudio. Para aumentar la adherencia a la terapia, se realiza un recordatorio electrónico a través del teléfono celular.

Parámetro

Dolor espontáneo:

Inmediatamente después de la última aplicación de calor, el dolor espontáneo se registra mediante la escala VAS, que se utiliza en todo el LKH Univ.-Klinikum. Graz.

Alodinia:

Comenzando desde el centro de la aplicación térmica, se aplica sobre la piel un filamento von Frey (128 mN) en 4 líneas radiales con un intervalo de 5 mm, primero de adentro hacia afuera, luego de afuera hacia adentro, y el Se determina la distancia a la que se produce por primera vez una sensación puntiaguda desagradable. Se promedian las 8 mediciones.

Hiperalgesia por pinchazo:

Mediante un pinchazo de 256 mN se aplica un estímulo puntiagudo. El sitio de prueba está a 5 cm proximal al centro del área de estimulación térmica. Se utiliza una escala numérica (0-100) para medir qué tan doloroso es este estímulo.

Umbral de percepción y dolor por calor:

El umbral de detección de calor y el umbral de dolor por calor se determinan según las directrices de la Asociación Alemana de Investigación del Dolor Neuropático, que consiste en calentar la piel con el NeuroSensoryAnalyser TSA-II. La persona que realiza la prueba puede detener la calefacción presionando un botón de parada. Esto debe hacerse la primera vez que note que la piel se está calentando (umbral de detección de calor) o en el momento en que note una sensación de tirón, ardor o pinchazo además de la sensación de calor (umbral de dolor por calor). . Las mediciones se toman 3 veces cada una y se promedian los resultados.

Modulación condicionada del dolor La modulación condicionada del dolor describe la función del sistema descendente que inhibe el dolor. En primer lugar, mediante un manómetro se determina la fuerza con la que la presión sobre el músculo aductor corto del pulgar de la mano no dominante no sólo se percibe como presión, sino también como una sensación de punzada, ardor o tirón. Posteriormente, la mano contralateral se sumerge en agua helada hasta que el sujeto siente una intensidad de dolor de NRS 40 (escala de 101 partes). Inmediatamente después se vuelve a elevar el umbral del dolor por presión.

Efectos adversos:

Los posibles efectos adversos se evalúan y documentan en cada visita del estudio. Además, se informa a los sujetos sobre la necesidad de un contacto telefónico inmediato en caso de que se produzcan efectos secundarios indeseables.

Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra fue calculado por Mag. Schwantzer, Instituto de Informática, Estadística y Documentación Médica (IMI), Universidad Médica de Graz. La base de datos se basó en el estudio de Jurgens et al, en el que se probó la aplicación repetitiva de calor fásico en voluntarios sanos.

En esta publicación, el valor medio para el dolor máximo fue 72,2 y la desviación estándar fue 5,4. Suponiendo cifras de referencia más conservadoras para la estimación del número de casos (DE = 10,8), un tamaño de muestra de 12 en una prueba T de muestras pareadas con alfa = 5% tendría un poder del 80% para detectar una diferencia de 10 unidades VAS. Para compensar cualquier abandono, se incluye en el estudio un tamaño de muestra de 14 sujetos. La evaluación estadística se realiza mediante la prueba T para muestras pareadas o la prueba del signo de Wilcoxon, según la tendencia central.

Reclutamiento de personas examinadas / educación El reclutamiento se realiza mediante anuncios en los tablones de anuncios de la ÖH an der KF-Uni Graz (edificio principal, Resowi, edificio del Muro).

Se pregunta a los sujetos oralmente si participan en otro estudio al mismo tiempo o si ha transcurrido un período de tiempo requerido desde la participación en otro estudio. Lo confirman con su firma.

Un anestesiólogo involucrado en el estudio proporcionará la información. Luego se otorga el consentimiento mediante la firma de una hoja de información escrita.

La PEA se vende como "alimento dietético para usos médicos especiales". En un análisis reciente de la literatura, no se informaron efectos secundarios en 1188 pacientes que tomaron PEA durante hasta 60 días. Sin embargo, la empresa Innexus Nutraceuticals describe en un folleto informativo que la PEA "retrasa la función intestinal". Algunas personas pueden sufrir estreñimiento o sensación de saciedad como resultado de ello".

La investigación de los umbrales de dolor y percepción según las especificaciones de la "Asociación Alemana de Investigación sobre el Dolor Neuropático" es un procedimiento establecido tanto en la investigación en humanos como en la investigación clínica. No se espera ningún peligro para la persona que realiza la prueba.

La aplicación de "aplicación repetitiva de calor fásico" es un modelo de dolor humano establecido. La exposición al calor máximo de 48°C no provoca daños en la piel. Los cambios en la sensibilidad al dolor son localmente muy limitados y se normalizan en unas pocas horas.

Si la persona que realiza la prueba está dispuesta a exponerse a un estímulo doloroso durante un período de tiempo limitado, no existe ningún riesgo previsible para ella.