Effekten af ​​Palmitylethanolamid på central og perifer sensibilisering efter varmeinduceret hyperalgesi

Palmityhlethanolamid (PEA) er et endogent fedtsyreamid fra gruppen af ​​N-Acetylethanolamider, som kan tilskrives smertestillende, antiinflammatoriske og neurobeskyttende virkninger. Det omtales som "diætmad til særlige medicinske formål". Forskellige virkningsmekanismer er blevet beskrevet, herunder en effekt på mastceller, ATP-følsomme K-kanaler og TRP-kanaler. I et dyreforsøg med mus kunne det påvises, at PEA's antinociceptive egenskaber kan blokeres af en CB2-cannabinoidantagonist. Samlet set ser PEA ud til at spille en relevant rolle i kroppens egen regulering af neurogen inflammation.

I kliniske undersøgelser er PEA hovedsageligt blevet brugt som adjuvans i smertebehandling. I en nylig metaanalyse af studier, hvor PEA blev brugt til behandling af neuropatiske eller kroniske smerter, kan der påvises en signifikant effekt. Bemærkelsesværdigt nok havde ingen af ​​de 1188 patienter, der tog PEA i op til 60 dage, rapporteret bivirkninger.

"Repetitive phasic heat application" er en valideret metode til at generere en kortvarig perifer og central sensibilisering. Som en ikke-invasiv human smertemodel er den derfor velegnet til at undersøge analgetiske og antihyperalgetiske virkninger af lægemidler.

Dataene fra ovenstående meta-analyse viser klinisk effekt uden konklusioner, der kan drages om de underliggende mekanismer - disse er endnu ikke undersøgt i et menneskeligt eksperiment. Vores planlagte undersøgelse, som demonstrerer virkningsmåden af ​​PEA ved hjælp af en etableret smertemodel på raske frivillige, vil hjælpe med at tildele effektiviteten til perifere eller centralnervesystemer. Disse mekanismer gør det muligt at etablere mekanismeorienterede terapitilgange. Disse resultater er afgørende for en bedre forståelse af den kliniske effekt og for at evaluere de korrekte applikationsområder. Hvis der er perifer effekt, vil dette kvalificere PEA til brug ved akutte smerter. Men hvis virkningen forklares af centrale mekanismer, kan PEA være nyttig i området for kronisk smerte, og også ved neuropatiske smerter. Følgelig er resultaterne af denne eksperimentelle menneskelige undersøgelse banebrydende for planlægningen af ​​fremtidige anvendelsesstudier eller klinisk brug.

Spørgsmål:

I denne undersøgelse skulle fire spørgsmål besvares:

1. Kan spontane smerter efter gentagen varmepåføring reduceres ved indtagelse af PEA?
2. Kan central sensibilisering påvirkes af indtagelse af PEA?
3. Kan perifer sensibilisering påvirkes af indtagelse af PEA?
4. Kan den endogene smertehæmning påvirkes af indtagelsen af ​​PEA?

Følgende metoder bruges til at besvare disse spørgsmål.

1. Spontan smerte måles ved hjælp af Visual Analog Scale (VAS).
2. For at tildele en effekt til central sensibilisering kan følsomheden over for mekaniske stimuli, dvs. Pinprick hyperalgesi eller allodyni er den etablerede markør.
3. Effekten på perifer sensibilisering kan vurderes ved at måle varmetærsklerne.
4. Den endogene smertehæmning testes ved undersøgelse af den "betingede smertemodulation".

Hypoteser

Nulhypotesen:

Indtagelse af PEA 3x400mg i 28 dage ændrer sig sammenlignet med placebos spontane smerter efter gentagen påføring af varme.

Alternativ hypotese:

Indtagelse af PEA 3x400mg i 28 dage ændrer sig sammenlignet med placebos spontane smerter efter gentagen påføring af varme.

Sekundære hypoteser:

Der er en signifikant forskel i størrelsen af ​​mekanisk allodyni-afstand efter gentagne fase-varmepåføring sammenlignet med placeboindtagelse.

PEA inducerer en ændring i Pinprick-hyperalgesi sammenlignet med placebo efter gentagen påføring af varme.

PEA inducerer en ændring i termisk opfattelse og smertetærskel sammenlignet med placebo efter gentagen påføring af varme.

PEA inducerer en ændring i "betinget smertemodulering" sammenlignet med placebo.

Metode:

Denne undersøgelse er baseret på et randomiseret, placebo-kontrolleret cross-over design. Patienterne tager enten teststoffet eller placebo i 28 dage i henhold til en randomisering genereret via "randomizer.at". Både patienterne og undersøgelsespersonalet, der er ansvarlige for at indsamle måleparametrene, er blindet af den rækkefølge, tabletterne tages i, da de enkelte tabletter opbevares i doser, der kun er markeret med en kode, der ikke gør det muligt at identificere, om de er verum- eller placebopræparater. En medarbejder, der ikke deltager i undersøgelsen, vil opløse koden ved undersøgelsens afslutning.

Efter rekruttering, information og inddragelse af forsøgspersonerne i undersøgelsen udføres den første baseline-måling. Dette efterfølges af randomisering i 2 grupper. Efter 28 dage, hvor enten verum eller undersøgelsesstof tages, måles indflydelsen på den "betingede smertemodulation". Den gentagne fasevarmepåføring i henhold til de offentliggjorte procedurer følger. Et 3x3 cm område på den volar underarm opvarmes gentagne gange ved hjælp af en TSA-II NeuroSensoryAnalyser. Termoden starter ved 32,0°C og varmer op til 48,0°C ved 10°C/sek og køler ned til 32,0°C efter 6 sekunder. Dette gentages 6 gange i alt. Dette efterfølges af en 30 sekunders pause og derefter 6 yderligere opvarmninger. Der udføres i alt 10 blokke med hver 6 opvarmninger.

I slutningen af ​​den sidste blok bestemmes spontan smerte ved hjælp af Visual Analogue Scale.

Da primær og sekundær hyperalgesi er mest udtalt 1 time efter gentagne fasevarmepåføring, 60 minutter efter sidste opvarmning, udføres måling af allodyniafstand og nålestikshyperalgesi i umiddelbar tidsmæssig rækkefølge, og varmesmerte- og perceptionstærsklen bestemmes.

Efter en 8 ugers udvaskningsfase tages en ny baseline-måling, før det andet stof tages i 28 dage. Dette efterfølges af en ny undersøgelse af den betingede smertemodulation, en gentagen fasevarmepåføring og registrering af måleparametrene i overensstemmelse med sekvensen beskrevet ovenfor.

Statistikker:

I samarbejde med Institut for Medicinsk Informatik, Statistik og Dokumentation ved det medicinske universitet i Graz blev T-testen for parrede prøver defineret til biometrisk planlægning, den planlagte evaluering er baseret på en lineær blandet model.

Studiestof De frivillige vil hver modtage 90 tabletter indeholdende enten palmitoylethanolamid 400mg (OptiPEA.) eller en optisk identisk placebo fremstillet af vores institutionsapotek. Undersøgelsesstoffet er leveret af firmaet Innexus Nutraceuticals. Det tages med 8 timers mellemrum. Den sidste dosis tages om morgenen før studiebesøget. For at øge tilslutningen til terapien gives der en elektronisk påmindelse via mobiltelefon.

Parameter

Spontan smerte:

Umiddelbart efter sidste varmepåføring registreres de spontane smerter ved hjælp af VAS-skalaen, som bruges overalt på LKH Univ.-Klinikum Graz.

Allodyni:

Startende fra midten af ​​den termiske påføring påføres et von Frey filament (128 mN) på huden i 4 radiale linjer med et 5 mm interval, først fra indersiden til ydersiden, derefter fra ydersiden til indersiden, og afstand, hvor en ubehagelig spids fornemmelse først opstår, bestemmes. De 8 målinger er gennemsnittet.

Pinprick hyperalgesi:

Ved hjælp af et nålestik med 256 mN påføres en spids stimulus. Teststedet er 5 cm proksimalt i forhold til midten af ​​det termiske stimulationsområde. En numerisk skala (0-100) bruges til at måle, hvor smertefuldt denne stimulus er.

Varmesmerte og perceptionstærskel:

Varmedetektionstærsklen og varmesmertegrænsen bestemmes i henhold til retningslinjerne fra den tyske forskningsforening for neuropatiske smerter, som går ud på at opvarme huden med TSA-II NeuroSensoryAnalyser. Testpersonen kan stoppe opvarmningen ved at trykke på en stopknap. Dette skal gøres ved første gang, han/hun bemærker, at huden varmer op (varmedetekteringstærskel), eller på det tidspunkt, han/hun bemærker en trækkende, brændende eller prikkende fornemmelse ud over følelsen af ​​varme (varmesmertetærskel) . Målingerne er taget 3 gange hver, og resultaterne er gennemsnittet.

Betinget smertemodulation Betinget smertemodulation beskriver funktionen af ​​det nedadgående, smertehæmmende system. For det første bestemmes den kraft, hvormed trykket på den ikke-dominante hånds adductor pollicis brevis-muskel ikke kun opfattes som tryk, men også som en stikkende, brændende eller trækkende fornemmelse ved hjælp af en trykmåler. Efterfølgende nedsænkes den kontralaterale hånd i isvand, indtil forsøgspersonen mærker en smerteintensitet på NRS 40 (101-delt skala). Tryksmertetærsklen hæves derefter straks igen.

Bivirkninger:

Mulige bivirkninger vurderes og dokumenteres ved hvert studiebesøg. Desuden informeres forsøgspersonerne om nødvendigheden af ​​øjeblikkelig telefonisk kontakt i tilfælde af forekomst af uønskede bivirkninger.

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen blev beregnet af Mag. Schwantzer, Institut for Medicinsk Informatik, Statistik og Dokumentation (IMI), Medical University of Graz. Databasen var baseret på undersøgelsen foretaget af Jurgens et al, hvor gentagne fasevarmepåføringer blev testet hos raske frivillige.

I denne publikation var middelværdien for maksimal smerte 72,2, standardafvigelsen blev angivet til 5,4. Ved at antage mere konservative baseline-tal for estimering af sagstal (SD=10,8), en prøvestørrelse på 12 på en parret prøve T-test med alfa=5 % ville have 80 % effekt til at detektere en forskel på 10 VAS-enheder. For at kompensere for eventuelle frafald er en stikprøvestørrelse på 14 forsøgspersoner inkluderet i undersøgelsen. Statistisk evaluering udføres af T-testen for parrede prøver eller Wilcoxon-tegntesten, afhængigt af den centrale tendens.

Rekruttering af testpersoner / uddannelse Rekruttering sker ved opslag på opslagstavler på ÖH an der KF-Uni Graz (hovedbygning, Resowi, Murbygning).

Forsøgspersonerne spørges mundtligt, om de deltager i en anden undersøgelse på samme tid, eller om der er gået en påkrævet periode siden deltagelse i en anden undersøgelse. Det bekræfter de med deres underskrift.

En anæstesilæge involveret i undersøgelsen vil give oplysningerne. Samtykke gives herefter ved at underskrive et skriftligt informationsblad.

PEA sælges som "diætmad til særlige medicinske formål". I en nylig litteraturanalyse blev der ikke rapporteret om bivirkninger hos 1188 patienter, der tog PEA i op til 60 dage. Ikke desto mindre beskriver virksomheden Innexus Nutraceuticals i en informationsfolder, at PEA "sænker tarmfunktionen". Nogle mennesker kan lide af forstoppelse eller en følelse af mæthed som følge heraf".

Undersøgelsen af ​​smerte- og perceptionstærskler i henhold til specifikationerne fra den "tyske forskningsforening for neuropatiske smerter" er en etableret procedure i både human forskning og klinisk undersøgelse. Der må ikke forventes fare for den enkelte testperson.

Anvendelsen af ​​"repetitiv phasic heat application" er en etableret menneskelig smertemodel. Den maksimale varmeeksponering på 48°C fører ikke til hudskader. Ændringerne i smertefølsomhed er lokalt meget begrænsede og normaliseres i løbet af få timer.

Hvis den enkelte testperson er villig til at blive udsat for en smertestimulus i en begrænset periode, er der ingen forudsigelig risiko for ham/hende.