Wpływ palmityloetanoloamidu na uczulenie ośrodkowe i obwodowe po hiperalgezji wywołanej ciepłem

Palmityloetanoloamid (PEA) to endogenny amid kwasu tłuszczowego z grupy N-acetyloetanoloamidów, któremu można przypisać działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i neuroprotekcyjne. Określa się ją jako „dietetyczną żywność specjalnego przeznaczenia medycznego”. Opisano różne mechanizmy działania, w tym wpływ na komórki tuczne, kanały K wrażliwe na ATP i kanały TRP. W badaniu na myszach można wykazać, że właściwości antynocyceptywne PEA mogą być blokowane przez antagonistę kannabinoidów CB2. Ogólnie rzecz biorąc, wydaje się, że PEA odgrywa istotną rolę w regulacji własnego zapalenia neurogennego.

W badaniach klinicznych PEA stosowano głównie jako środek wspomagający w terapii bólu. W niedawnej metaanalizie badań, w których stosowano PEA w leczeniu bólu neuropatycznego lub przewlekłego, można wykazać znaczący efekt. Co ciekawe, żaden ze 1188 pacjentów, którzy przyjmowali PEA przez okres do 60 dni, nie zgłosił skutków ubocznych.

„Powtarzające się fazowe stosowanie ciepła” to zwalidowana metoda generowania krótkotrwałego uczulenia obwodowego i centralnego. Jako nieinwazyjny model bólu ludzkiego doskonale nadaje się zatem do badania przeciwbólowego i przeciwhiperalgetycznego działania środków farmaceutycznych.

Dane z powyższej metaanalizy wskazują na skuteczność kliniczną bez wniosków, które można wyciągnąć na temat mechanizmów leżących u jej podstaw – nie zostały one jeszcze zbadane w eksperymencie na ludziach. Nasze zaplanowane badanie, które demonstruje sposób działania PEA przy użyciu ustalonego modelu bólu na zdrowych ochotnikach, pomoże przypisać skuteczność do obwodowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Mechanizmy te pozwalają na ustalenie podejść terapeutycznych zorientowanych na mechanizmy. Odkrycia te są niezbędne do lepszego zrozumienia skuteczności klinicznej i oceny właściwych obszarów zastosowań. Jeśli istnieje skuteczność obwodowa, kwalifikuje to PEA do stosowania w ostrym bólu. Jeśli jednak efekt wyjaśni się mechanizmami ośrodkowymi, PEA może być przydatna w obszarze bólu przewlekłego, a także bólu neuropatycznego. W związku z tym wyniki tego eksperymentalnego badania na ludziach są przełomowe dla planowania przyszłych badań aplikacyjnych lub zastosowań klinicznych.

Pytania:

W badaniu tym należało odpowiedzieć na cztery pytania:

1. Czy spontaniczny ból po powtarzającym się zastosowaniu ciepła fazowego można zmniejszyć poprzez przyjmowanie PEA?
2. Czy spożycie PEA może wpływać na uczulenie ośrodkowe?
3. Czy spożycie PEA może wpływać na uczulenie obwodowe?
4. Czy spożycie PEA może wpływać na endogenne hamowanie bólu?

Aby odpowiedzieć na te pytania, stosuje się następujące metody.

1. Ból spontaniczny mierzy się za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS).
2. Aby przypisać efekt uczuleniu ośrodkowemu, należy uwzględnić wrażliwość na bodźce mechaniczne, tj. Uznanym markerem jest przeczulica bólowa lub allodynia Pinpricka.
3. Skuteczność uczulenia obwodowego można ocenić mierząc progi cieplne.
4. Endogenne hamowanie bólu bada się poprzez badanie „uwarunkowanej modulacji bólu”.

Hipotezy

Hipoteza zerowa:

Przyjmowanie PEA 3x400mg przez 28 dni powoduje zmiany w porównaniu z placebo, ból spontaniczny po powtarzającym się zastosowaniu ciepła fazowego.

Alternatywna hipoteza:

Przyjmowanie PEA 3x400mg przez 28 dni powoduje zmiany w porównaniu z placebo, ból spontaniczny po powtarzającym się zastosowaniu ciepła fazowego.

Hipotezy wtórne:

Istnieje znacząca różnica w wielkości dystansu allodynii mechanicznej po powtarzalnym zastosowaniu ciepła fazowego w porównaniu z przyjmowaniem placebo.

PEA indukuje zmianę w hiperalgezji Pinpricka w porównaniu z placebo po powtarzalnym zastosowaniu ciepła fazowego.

PEA indukuje zmianę percepcji termicznej i progu bólu w porównaniu z placebo po powtarzalnym zastosowaniu ciepła fazowego.

PEA indukuje zmianę „uwarunkowanej modulacji bólu” w porównaniu z placebo.

Metoda:

Badanie to opiera się na randomizowanym, kontrolowanym placebo schemacie krzyżowym. Zgodnie z randomizacją wygenerowaną za pośrednictwem „randomizer.at”, pacjenci przyjmują substancję testową lub placebo przez 28 dni. Zarówno pacjenci, jak i personel odpowiedzialny za zbieranie parametrów pomiarowych są zaślepieni kolejnością przyjmowania tabletek, gdyż poszczególne tabletki przechowywane są w dawkach oznaczonych jedynie kodem, który nie pozwala na stwierdzenie, czy są one stosowane. preparaty verum lub placebo. Pracownik niebiorący udziału w badaniu rozwiąże kod po zakończeniu badania.

Po rekrutacji, informacji i włączeniu osób do badania przeprowadza się pierwszy pomiar wyjściowy. Następnie następuje randomizacja do 2 grup. Po 28 dniach, podczas których przyjmowano verum lub substancję badaną, mierzono wpływ na „uwarunkowaną modulację bólu”. Poniżej przedstawiono powtarzalne doprowadzanie ciepła fazowego zgodnie z opublikowanymi procedurami. Obszar o wymiarach 3 x 3 cm na przedramieniu dłoniowym jest wielokrotnie podgrzewany za pomocą analizatora NeuroSensoryAnalyser TSA-II. Termoda rozpoczyna pracę przy 32,0°C i nagrzewa się do 48,0°C z szybkością 10°C/s i schładza się do 32,0°C po 6 sekundach. Całość powtarza się 6 razy. Następnie następuje 30-sekundowa przerwa, a następnie 6 kolejnych podgrzewów. Łącznie wykonuje się 10 bloków po 6 nagrzewań każdy.

Na koniec ostatniego bloku określa się ból spontaniczny za pomocą Wizualnej Skali Analogowej.

Ponieważ pierwotna i wtórna przeczulica bólowa jest najbardziej widoczna po 1 godzinie od powtarzalnego stosowania ciepła fazowego i 60 minut od ostatniego ogrzewania, pomiar alodynii na odległość i przeczulicę ukłuciową przeprowadza się w bezpośredniej sekwencji czasowej oraz określa się ból cieplny i próg percepcji.

Po 8-tygodniowej fazie wymywania należy wykonać nowy pomiar bazowy, a następnie przez 28 dni przyjmować inną substancję. Następnie następuje nowe badanie warunkowanej modulacji bólu, powtarzalne fazowe przyłożenie ciepła i rejestracja parametrów pomiarowych zgodnie z sekwencją opisaną powyżej.

Statystyka:

We współpracy z Instytutem Informatyki Medycznej, Statystyki i Dokumentacji Uniwersytetu Medycznego w Grazu zdefiniowano test T dla par próbek na potrzeby planowania biometrycznego, planowana ocena opiera się na liniowym modelu mieszanym.

Substancja badana Każdy z ochotników otrzyma 90 tabletek zawierających palmitoiloetanoloamid 400 mg (OptiPEA.) lub optycznie identyczne placebo produkowane przez naszą aptekę instytucjonalną. Substancja badana dostarczana jest przez firmę Innexus Nutraceuticals. Przyjmuje się go w 8-godzinnych odstępach. Ostatnią dawkę należy przyjąć rano przed wizytą studyjną. Aby zwiększyć przestrzeganie terapii, wysyłane jest elektroniczne przypomnienie za pośrednictwem telefonu komórkowego.

Parametr

Spontaniczny ból:

Bezpośrednio po ostatnim zastosowaniu ciepła rejestruje się ból samoistny za pomocą skali VAS stosowanej na terenie LKH Univ.-Klinikum Graz.

Allodynia:

Zaczynając od środka aplikacji termicznej, na skórę przykłada się włókno von Freya (128 mN) w 4 promieniowych liniach w odstępie 5 mm, najpierw od wewnątrz na zewnątrz, następnie od zewnątrz do wewnątrz, a następnie określa się odległość, przy której po raz pierwszy pojawia się nieprzyjemne, spiczaste uczucie. 8 pomiarów jest uśrednianych.

Hiperalgezja Pinpricka:

Za pomocą ukłucia szpilką o sile 256 mN przykładany jest bodziec spiczasty. Miejsce badania znajduje się 5 cm od środka obszaru stymulacji termicznej. Do pomiaru bolesności tego bodźca używana jest skala numeryczna (0–100).

Ból cieplny i próg percepcji:

Próg wykrywania ciepła i próg bólu cieplnego wyznaczane są zgodnie z wytycznymi Niemieckiego Towarzystwa Badawczego Bólu Neuropatycznego, które polegają na podgrzewaniu skóry za pomocą NeuroSensoryAnalyser TSA-II. Osoba przeprowadzająca test może zatrzymać ogrzewanie, naciskając przycisk stop. Należy to zrobić, gdy po raz pierwszy zauważy, że skóra się nagrzewa (próg wykrywania ciepła) lub w momencie, gdy oprócz uczucia ciepła (próg bólu cieplnego) zauważy uczucie ciągnięcia, pieczenia lub kłucia. . Pomiary wykonuje się 3 razy każdy, a wyniki uśrednia się.

Warunkowa modulacja bólu Warunkowa modulacja bólu opisuje funkcję zstępującego układu hamującego ból. Po pierwsze, za pomocą manometru określa się siłę, z jaką nacisk na mięsień przywodziciel kciuka krótkiego ręki niedominującej odbierany jest nie tylko jako ucisk, ale także jako uczucie kłucia, pieczenia czy ciągnięcia. Następnie drugą rękę zanurza się w lodowatej wodzie do momentu, aż pacjent poczuje ból o intensywności 40 NRS (skala 101-częściowa). Próg bólu uciskowego zostaje wówczas natychmiast ponownie podniesiony.

Niekorzystne skutki:

Możliwe działania niepożądane są oceniane i dokumentowane podczas każdej wizyty studyjnej. Dodatkowo osoby badane są informowane o konieczności niezwłocznego kontaktu telefonicznego w przypadku wystąpienia niepożądanych skutków ubocznych.

Wielkość próbki Wielkość próbki obliczono metodą Mag. Schwantzer, Instytut Informatyki Medycznej, Statystyki i Dokumentacji (IMI), Uniwersytet Medyczny w Grazu. Bazę danych oparto na badaniu Jurgensa i wsp., w którym na zdrowych ochotnikach testowano powtarzalne stosowanie ciepła fazowego.

W publikacji tej średnia wartość maksymalnego bólu wyniosła 72,2, odchylenie standardowe podano na poziomie 5,4. Zakładając bardziej konserwatywne liczby wyjściowe do oszacowania liczby przypadków (SD=10,8), wielkość próbki wynosząca 12 w teście T dla sparowanych próbek z alfa = 5% miałaby 80% mocy do wykrycia różnicy 10 jednostek VAS. Aby zrekompensować ewentualne przypadki porzucenia nauki, do badania włączono próbę liczącą 14 osób. Ocenę statystyczną przeprowadza się za pomocą testu T dla próbek sparowanych lub testu znaku Wilcoxona, w zależności od tendencji centralnej.

Rekrutacja osób testowych / edukacja Rekrutacja odbywa się poprzez wywieszenie ogłoszeń na tablicach ogłoszeń na terenie ÖH an der KF-Uni Graz (budynek główny, Resowi, Budynek ścienny).

Badani proszeni są ustnie, czy biorą udział w innym badaniu w tym samym czasie lub czy od udziału w innym badaniu upłynął wymagany okres czasu. Potwierdzają to swoim podpisem.

Informacji udzieli anestezjolog zaangażowany w badanie. Wyrażenie zgody następuje wówczas poprzez podpisanie pisemnego arkusza informacyjnego.

PEA sprzedawany jest jako „dietetyczny środek spożywczy specjalnego przeznaczenia medycznego”. W najnowszej analizie literatury nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych u 1188 pacjentów, którzy przyjmowali PEA przez okres do 60 dni. Niemniej jednak firma Innexus Nutraceuticals opisuje w ulotce informacyjnej, że PEA „spowalnia pracę jelit”. W rezultacie niektóre osoby mogą cierpieć na zaparcia lub uczucie pełności”.

Badanie progów bólu i percepcji zgodnie ze specyfikacjami „Niemieckiego Stowarzyszenia Badań nad Bólem Neuropatycznym” jest ustaloną procedurą zarówno w badaniach na ludziach, jak i badaniach klinicznych. Nie należy spodziewać się żadnego zagrożenia dla danej osoby testowanej.

Stosowanie „powtarzalnego podawania ciepła fazowego” jest uznanym modelem ludzkiego bólu. Maksymalna ekspozycja na ciepło wynosząca 48°C nie powoduje uszkodzeń skóry. Zmiany wrażliwości na ból są miejscowo bardzo ograniczone i normalizują się w ciągu kilku godzin.

Jeżeli dana osoba poddana badaniu jest skłonna poddać się bodźcowi bólowemu przez ograniczony okres czasu, nie istnieje dla niej przewidywalne ryzyko.