Влияние пальмитилэтаноламида на центральную и периферическую сенсибилизацию после тепловой гипералгезии

Пальмитилэтаноламид (ПЭА) представляет собой эндогенный амид жирной кислоты из группы N-ацетилэтаноламидов, которому можно объяснить обезболивающее, противовоспалительное и нейропротекторное действие. Его называют «диетическим питанием для специальных медицинских целей». Описаны различные механизмы действия, включая влияние на тучные клетки, АТФ-чувствительные K-каналы и TRP-каналы. В исследовании на мышах можно было показать, что антиноцицептивные свойства ПЭА могут блокироваться антагонистом каннабиноидов CB2. В целом, ПЭА, по-видимому, играет важную роль в регуляции нейрогенного воспаления самим организмом.

В клинических исследованиях ПЭА в основном использовался в качестве вспомогательного средства при терапии боли. В недавнем метаанализе исследований, в которых ПЭА использовался для лечения нейропатической или хронической боли, можно показать значительный эффект. Примечательно, что ни один из 1188 пациентов, принимавших ПЭА в течение 60 дней, не сообщил о побочных эффектах.

«Повторяющееся фазовое применение тепла» — это проверенный метод создания кратковременной периферической и центральной сенсибилизации. Поэтому, будучи неинвазивной моделью боли у человека, она хорошо подходит для изучения обезболивающего и антигипералгетического действия фармацевтических препаратов.

Данные приведенного выше метаанализа демонстрируют клиническую эффективность без каких-либо выводов о лежащих в основе механизмах — они еще не исследованы в экспериментах на людях. Наше запланированное исследование, которое демонстрирует механизм действия ПЭА с использованием установленной модели боли на здоровых добровольцах, поможет оценить эффективность периферической или центральной нервной системы. Эти механизмы позволяют установить подходы к терапии, ориентированные на механизмы. Эти результаты необходимы для лучшего понимания клинической эффективности и оценки правильных областей применения. Если есть периферическая эффективность, это позволит использовать ПЭА при острой боли. Однако, если эффект объясняется центральными механизмами, ПЭА может быть полезен при хронической боли, а также при нейропатической боли. Соответственно, результаты этого экспериментального исследования на людях являются новаторскими для планирования будущих исследований по применению или клинического использования.

Вопросы:

В этом исследовании нужно было ответить на четыре вопроса:

1. Можно ли уменьшить спонтанную боль после повторяющегося поэтапного применения тепла за счет приема ПЭА?
2. Может ли прием ПЭА повлиять на центральную сенсибилизацию?
3. Может ли прием ПЭА повлиять на периферическую сенсибилизацию?
4. Может ли прием ПЭА повлиять на эндогенное торможение боли?

Для ответа на эти вопросы используются следующие методы.

1. Спонтанную боль измеряют с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ).
2. Приписать эффект центральной сенсибилизации, чувствительности к механическим раздражителям, т.е. Установленным маркером является булавочная гипералгезия или аллодиния.
3. Эффективность в отношении периферической сенсибилизации можно оценить путем измерения теплового порога.
4. Эндогенное торможение боли проверяется путем исследования «условной модуляции боли».

Гипотезы

Нулевая гипотеза:

Прием ПЭА 3x400 мг в течение 28 дней приводит к изменению спонтанной боли после повторяющегося поэтапного применения тепла по сравнению с плацебо.

Альтернативная гипотеза:

Прием ПЭА 3x400 мг в течение 28 дней приводит к изменению спонтанной боли после повторяющегося поэтапного применения тепла по сравнению с плацебо.

Вторичные гипотезы:

Существует значительная разница в размере механической аллодинической дистанции после повторяющегося применения фазового тепла по сравнению с приемом плацебо.

ПЭА вызывает изменение гипералгезии при пин-прике по сравнению с плацебо после повторяющегося поэтапного применения тепла.

ПЭА вызывает изменение восприятия тепла и болевого порога по сравнению с плацебо после повторяющегося поэтапного применения тепла.

ПЭА вызывает изменение «условной модуляции боли» по сравнению с плацебо.

Метод:

Это исследование основано на рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном дизайне. Пациенты принимают либо тестируемое вещество, либо плацебо в течение 28 дней в соответствии с рандомизацией, созданной с помощью «randomizer.at». Как пациенты, так и исследовательский персонал, ответственный за сбор параметров измерения, не знают о порядке приема таблеток, поскольку отдельные таблетки хранятся в дозах, которые помечены только кодом, который не позволяет идентифицировать, являются ли они препараты верум или плацебо. Сотрудник, не участвующий в исследовании, аннулирует код по окончании исследования.

После набора, информирования и включения субъектов в исследование проводится первое базовое измерение. После этого проводится рандомизация на 2 группы. Через 28 дней, в течение которых принимается либо препарат, либо исследуемое вещество, измеряют влияние на «условную модуляцию боли». Далее следует повторяющееся поэтапное применение тепла в соответствии с опубликованными процедурами. Участок размером 3х3 см на ладонной части предплечья неоднократно нагревают с помощью нейросенсорного анализатора TSA-II. Термомод запускается при температуре 32,0°C, нагревается до 48,0°C со скоростью 10°C/сек и остывает до 32,0°C через 6 секунд. Всего это повторяется 6 раз. Далее следует 30-секундная пауза и затем еще 6 нагреваний. Всего выполнено 10 блоков по 6 нагреваний в каждом.

В конце последнего блока определяют спонтанную боль с помощью визуально-аналоговой шкалы.

Поскольку первичная и вторичная гипералгезия наиболее выражена через 1 час после повторного фазового воздействия тепла, через 60 минут после последнего нагревания, измерение расстояния аллодинии и уколовой гипералгезии проводят в непосредственной временной последовательности и определяют тепловую боль и порог восприятия.

После 8-недельной фазы вымывания проводится новое базовое измерение перед приемом другого вещества в течение 28 дней. Далее следует новое исследование условной модуляции боли, повторяющееся фазовое применение тепла и запись параметров измерения в соответствии с последовательностью, описанной выше.

Статистика:

В сотрудничестве с Институтом медицинской информатики, статистики и документации Медицинского университета Граца был определен Т-критерий для парных образцов для биометрического планирования, плановая оценка основана на линейной смешанной модели.

Исследуемое вещество Каждый добровольец получит по 90 таблеток, содержащих либо пальмитоилэтаноламид 400 мг (OptiPEA). или оптически идентичное плацебо, производимое нашей институциональной аптекой. Исследуемое вещество поставляется компанией Innexus Nutraceuticals. Его принимают с 8-часовыми интервалами. Последняя доза принимается утром перед исследовательским визитом. Для повышения приверженности терапии осуществляется электронное напоминание по мобильному телефону.

Параметр

Спонтанная боль:

Непосредственно после последнего применения тепла регистрируют спонтанную боль по шкале VAS, которая используется во всей Университетской клинике LKH. Грац.

Аллодиния:

Начиная с центра термической аппликации, нить фон Фрея (128 мН) прикладывается к коже в 4 радиальных линиях с интервалом 5 мм, сначала изнутри наружу, затем снаружи внутрь и определяют расстояние, на котором впервые возникает неприятное точечное ощущение. 8 измерений усредняются.

Пинприк-гипералгезия:

С помощью булавочного укола силой 256 мН прикладывают точечный раздражитель. Тестовая площадка находится на расстоянии 5 см проксимальнее центра зоны термической стимуляции. Числовая шкала (0–100) используется для измерения того, насколько болезненным является этот стимул.

Тепловая боль и порог восприятия:

Порог обнаружения тепла и порог боли при нагревании определяются в соответствии с рекомендациями Немецкой ассоциации исследований нейропатической боли, которые включают нагревание кожи с помощью нейросенсорного анализатора TSA-II. Испытуемый может остановить нагрев, нажав кнопку остановки. Это следует сделать, когда он/она впервые заметит, что кожа нагревается (порог обнаружения тепла) или когда он/она заметит ощущение тянущего, жжения или покалывания в дополнение к ощущению тепла (болевой порог тепла). . Измерения проводятся по 3 раза каждое и результаты усредняются.

Условная модуляция боли Условная модуляция боли описывает функцию нисходящей системы, подавляющей боль. Сначала с помощью манометра определяют силу, с которой давление на короткую приводящую мышцу большого пальца недоминирующей руки воспринимается не только как давление, но и как колющее, жгучее или тянущее ощущение. Затем контрлатеральную руку погружают в ледяную воду до тех пор, пока субъект не почувствует интенсивность боли NRS 40 (шкала из 101 части). Болевой порог при надавливании тут же снова повышается.

Побочные эффекты:

Возможные побочные эффекты оцениваются и документируются при каждом посещении исследования. Кроме того, испытуемых информируют о необходимости немедленного телефонного контакта в случае возникновения нежелательных побочных эффектов.

Размер выборки Размер выборки был рассчитан Mag. Шванцер, Институт медицинской информатики, статистики и документации (IMI), Медицинский университет Граца. База данных была основана на исследовании Юргенса и др., в котором повторяющееся фазовое применение тепла тестировалось на здоровых добровольцах.

В этой публикации среднее значение максимальной боли составило 72,2, стандартное отклонение было равно 5,4. Предполагая более консервативные исходные цифры для оценки количества случаев (SD = 10,8), размер выборки в 12 человек по парному выборочному Т-тесту с альфа=5% будет иметь 80%-ную мощность для обнаружения разницы в 10 единиц VAS. Чтобы компенсировать отсев, в исследование включена выборка из 14 участников. Статистическую оценку проводят с помощью Т-критерия для парных выборок или критерия знаков Вилкоксона в зависимости от центральной тенденции.

Набор тестируемых / обучение Набор осуществляется путем размещения объявлений на досках объявлений в ÖH an der KF-Uni Graz (главное здание, Ресови, Стенное здание).

Субъектов устно спрашивают, участвуют ли они в другом исследовании одновременно или прошел ли необходимый период времени с момента участия в другом исследовании. Они подтверждают это своей подписью.

Информацию предоставит анестезиолог, участвовавший в исследовании. Затем согласие дается путем подписания письменного информационного листа.

ПЭА продается как «диетический продукт для специальных медицинских целей». В недавнем анализе литературы не было зарегистрировано никаких побочных эффектов у 1188 пациентов, принимавших ПЭА в течение 60 дней. Тем не менее, компания Innexus Nutraceuticals описывает в информационном буклете, что ПЭА «замедляет работу кишечника». В результате некоторые люди могут страдать от запоров или чувства сытости».

Исследование порогов боли и восприятия в соответствии со спецификациями «Немецкой ассоциации исследований нейропатической боли» является общепринятой процедурой как в исследованиях на людях, так и в клинических исследованиях. Никакой опасности для отдельного испытуемого не ожидается.

Применение «повторяющегося фазового воздействия тепла» является общепринятой моделью человеческой боли. Максимальное тепловое воздействие 48°C не приводит к повреждению кожи. Изменения болевой чувствительности локально весьма ограничены и нормализуются в течение нескольких часов.

Если отдельный испытуемый готов подвергнуться воздействию болевого стимула в течение ограниченного периода времени, для него/нее не существует предсказуемого риска.