転移性黒色腫におけるM2様TAMのイメージングのためのIV Tc-99m-チルマノセプトの実現可能性 (Tilmanocept)

スイス連邦統計局によると、スイスでは、45 歳から 84 歳の男性と 25 歳から 84 歳の女性の死亡原因のトップががんです。 黒色腫は、皮膚がんの中で最も致命的で攻撃的な形態を表しています。 黒色腫の発生率は上昇しており、スイスでは悪性腫瘍の中で 4 番目に多く発生しています。 近年、播種性疾患の治療、すなわち標的治療および免疫調節治療（チェックポイント阻害剤）において、単剤療法または併用療法として多くの進歩が達成されました。 抗PD-1などの免疫チェックポイント阻害剤は、進行性黒色腫の標準治療です。

しかし、チェックポイント阻害剤によるあらゆる成功にもかかわらず、依然として多くの患者が治療の恩恵を受けていません。 したがって、PD1/PD-L1 治療の転帰の予測の可能性を調査するために、いくつかの試みがなされてきました。 科学的研究では、メラノーマにおける変異負荷、ネオアンチゲンまたは PD1/PD-L1 発現および/または CD8 浸潤が反応の予測因子であることが報告されています。 しかし、PD-L1 陰性腫瘍も PD1/PD-L1 遮断に応答することがさらに示されています。 考えられる説明の 1 つは、腫瘍内 PD-L1 発現の不均一性、またはメラノーマ患者の異なる腫瘍部位間の不均一性である可能性があります。 全体として、PD-L1 の発現は、低酸素症などの外因性要因に大きく依存しているため、さまざまな部位や時間の経過とともに非常に用途が広くなります。

耐性のもう1つの重要なメカニズムは、主に宿主の抑制性免疫細胞の腫瘍微小環境にあります。 とりわけ、制御性 t 細胞 (Treg) や骨髄由来幹細胞 (MDSC) などの腫瘍関連マクロファージ (TAM) は、腫瘍微小環境の免疫調節において特に重要なようです。

腫瘍の微小環境における TAM は、がんの進行に重要な役割を果たします。 特に、交互に活性化された M2 偏光表現型 (M2 様) は、患者の転帰不良の指標として確認されています。 メラノーマの進行中、抗腫瘍性 M1 極性表現型 (M1 様) は M2 表現型にシフトします。これは、例えば TGFb または IL-10 などのサイトカインの産生を介して免疫を直接抑制し、特定の CD8 由来の免疫応答の減少に協力します。 したがって、マクロファージ コンパートメントの理解における進化は、CSFR-1 指向抗体としてのさらなる治療戦略の開発につながり、PD-1 指向治療との有望な相乗効果を示し、チェックポイント阻害剤治療に対する耐性を逆転させました。

MRC1 (C-type mannose receptor 1) とも呼ばれる CD206 は、マウスとヒトの両方における M2 様マクロファージ マーカーです。 マクロファージにおけるそのアップレギュレーションは、IL-10 および TGFb を産生するようにし、この TAM 集団を抗炎症サブタイプとして識別します。

Tc-99m-tilmanocept は FDA/EMA 承認薬です (Lymphoseek™、NAVIDEA Biopharmaceuticals、オハイオ州、米国)。 この放射性ペプチドは、ナノモルの親和性で CD206 を標的とし、皮下、皮内、乳輪下、または腫瘍周囲への注射を使用して、乳癌または黒色腫を排出するリンパ節のマッピングおよび局在化のために認可されています。 研究は、従来のセンチネル ノード手順よりも優れていることを示しています。 テクネチウム Tc-99m は、ティルマノセプトのジエチレントリアミン五酢酸 (DTPA) 部分に結合するため、リンパ節シンチグラフィー/SPECT/CT に適したトレーサーになります。

さらに、最近の証拠は、全身性炎症を検出する役割を確立しています。 特異性が高いため、マウスのアテローム硬化性プラークなどの小さなターゲットでも可視化できます。 最近の試験では、関節リウマチ患者の静脈内注射 (IV) として Tc-99m Tilmanocept を調査しています。 370 MBq の Tc-99m- で標識された 150 μg のティルマノセプト IV の投与量は安全であることが実証されており、複数の RA フレアを経験したすべての被験者の罹患関節に特異的であり、これらの関節の CD206+ マクロファージ浸潤を示しています。 現在、いくつかの試験で Tc-99m-チルマノセプト IV の役割が調査されており、たとえばカポジ肉腫の患者 (NCT03157167) や肝転移の患者 (NCT03029988) で有望な結果が示されています。

この研究は、メラノーマ患者の病変における CD206+ M2 様 TAM のマーカーとしての Tc-99m-tilmanocept の実現可能性と有効性を調査することを目的としています。 M2 様 TAM の存在と、抗 PD1 免疫療法を受けている患者の転帰との相関関係が特定されれば、ICH 治療反応を予測する新しい方法が開かれるでしょう。 したがって、このパイロット研究で最初の一歩を踏み出し、メラノーマ転移におけるM2様TAMのイメージングのマーカーとしてのTc-99m-チルマノセプトの実現可能性を評価したいと考えています。

このプロジェクトは、リスク カテゴリ C に分類されます。静脈内注射は、活動性関節リウマチの被験者を対象としたフェーズ I の用量漸増試験でテストされています。 被験者は、37、185、または 370 MBq の Tc-99m で標識された 50、200、または 400 μg のティルマノセプトの IV 注射を受けました。 この研究では、Tc-99m-tilmanocept の IV 注射は忍容性が高く、どのグループでも副作用は観察されなかったことが報告されています。 それにもかかわらず、Tilmanocept の承認には、投与経路としての IV は含まれていません。 したがって、リスク カテゴリは C です。

妊娠中の女性または胎児のリスクを決定する利用可能なデータはありません。 しかし、すべての核医学検査と同様に、妊娠は介入前に検査され、標準的な予防措置の一部です. 妊娠は除外基準です。

Tc-99m-チルマノセプトの臨床試験では深刻な過敏症反応は報告されていませんが、デキストランとの化学的類似性により、そのような反応のリスクがある可能性があります。 患者は、投与前に、デキストランおよび改変型デキストランに対する以前の過敏症反応について尋ねられます。 緊急の場合は、標準的な緊急手順が採用されます。

研究参加者に直接的な利益はありません。 この研究の結果は、免疫療法に対する反応の多様性をよりよく理解するのに役立ち、将来的には免疫療法に対するメラノーマ患者の反応を予測できるようになるかもしれません。 この予測により、将来の黒色腫患者のためのより個別化された治療計画が可能になり、免疫療法によって引き起こされる不要な毒性反応を防ぐこともできます.

一般的な研究デザイン 20 人の患者を対象としたこの研究は、単中心、非盲検、非対照の探索的パイロット研究としてデザインされています。 進行性黒色腫（ステージ III～IV）と診断され、抗 PD-1 免疫療法が予定されている患者が、このプロジェクトに募集されます。 患者は、臨床的にスケジュールされた免疫療法の最初のサイクルの前に、当社の GMP 認定放射性医薬品ユニットで Navidea のプロトコルに従って、370 MBq の Tc-99m (ボーラス注射) で標識された IV 250 μg ティルマノセプトを受け取ります。

シンチグラフィ画像は、注入時から +30 分まで動的に取得されます。 定量的SPECT / CT（xSPECT / CT、Siemens Symbia Intevo、Erlangen、Germany）イメージングは​​、感染後1時間まで実行されます。充血を評価し、最大 3 時間 p.i. CD206受容体の取り込みを画像化して測定します。 スキャンのデータは、TAM および M2 様 TAM の生検染色からの免疫組織化学の結果と比較され、免疫療法に応答して遡及的に比較され、M2 様 TAM と治療反応との間の相関関係が決定されます。 計画された遡及的比較のために、標準治療として免疫療法後に行われる FDG - PET/CT データを使用します。 CD206関連の取り込みと治療反応との間の相関関係を決定するために、免疫療法の前後のTilmanocept SPECT/CTにおけるCD206+およびCD206陰性病変の標準治療PET/CTでの病変サイズおよびFDG - 取り込みを分析します。