Haalbaarheid van IV Tc-99m-tilmanocept voor beeldvorming van M2-achtige TAM's bij gemetastaseerd melanoom (Tilmanocept)

Volgens het Zwitserse federale bureau voor de statistiek is kanker de belangrijkste doodsoorzaak in Zwitserland voor mannen tussen 45 en 84 jaar en vrouwen tussen 25 en 84 jaar. Melanoom, vertegenwoordigt de dodelijkste en meest agressieve vorm van huidkanker. De incidentie van melanoom neemt toe en in Zwitserland is het de vierde meest voorkomende maligniteit. In de afgelopen jaren zijn er veel vorderingen gemaakt bij de behandeling van gedissemineerde ziekten, namelijk gerichte en immunomodulerende behandelingen (checkpoint-remmers), als monotherapie of in combinatie. Immuuncontrolepuntremmers, zoals anti-PD-1, zijn standaardbehandeling voor gevorderd melanoom.

Ondanks al het succes van checkpoint-remmers hebben echter nog steeds veel patiënten geen baat bij de behandeling. Daarom zijn er verschillende pogingen ondernomen om mogelijke voorspelling van de uitkomst van PD1/PD-L1-behandeling te onderzoeken. Wetenschappelijke studies meldden dat mutatiebelasting, neoantigenen of PD1/PD-L1-expressie en/of CD8-infiltraten in melanoom voorspellend zijn voor de respons. Er is echter verder aangetoond dat ook PD-L1-negatieve tumoren reageren op PD1/PD-L1-blokkade. Een mogelijke verklaring zou de heterogeniteit van intra-tumorale PD-L1-expressie kunnen zijn of de heterogeniteit tussen verschillende tumorlocaties bij melanoompatiënten. Over het algemeen is de PD-L1-expressie sterk afhankelijk van extrinsieke factoren, zoals hypoxie, en daarom zeer veelzijdig op verschillende locaties en in de loop van de tijd.

Een ander belangrijk resistentiemechanisme ligt in de micro-omgeving van de tumor, voornamelijk in remmende immuuncellen van de gastheer. Onder andere, zoals regulerende t-cellen (Tregs) of myeloïde afgeleide stamcellen (MDSC), lijken tumor-geassocieerde macrofagen (TAM's) van bijzonder belang bij de immuunmodulatie van de micro-omgeving van de tumor.

TAM's in de micro-omgeving van de tumor spelen een essentiële rol bij de progressie van kanker. Met name het alternatief geactiveerde M2-gepolariseerde fenotype (M2-achtig) wordt bevestigd als indicator voor een slechte uitkomst van de patiënt. Tijdens melanoomprogressie verschuift het antitumorale M1-gepolariseerde fenotype (M1-achtig) naar het M2-fenotype, dat de immuniteit direct kan onderdrukken, bijvoorbeeld via de productie van cytokines als TGFb of IL-10, wat meewerkt aan de vermindering van een specifieke CD8-afgeleide immuunrespons. De evolutie in het begrijpen van het macrofaagcompartiment leidde daarom tot de ontwikkeling van verdere behandelingsstrategieën als CSFR-1-gerichte antilichamen, die veelbelovende synergetische effecten met PD-1-gerichte behandeling en omgekeerde resistentie tegen checkpoint-remmerbehandeling laten zien.

CD206, ook wel MRC1 (C-type mannosereceptor 1) genoemd, is een M2-achtige macrofaagmarker bij zowel muis als mens. De opregulatie ervan in macrofagen zorgt ervoor dat ze IL-10 en TGFb produceren, waardoor deze TAM-populatie wordt geïdentificeerd als ontstekingsremmend subtype.

Tc-99m-tilmanocept is een door de FDA/EMA goedgekeurd geneesmiddel (Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, OH, VS). Het radiopeptide richt zich op CD206 met nanomolaire affiniteiten en is goedgekeurd voor het in kaart brengen en lokaliseren van lymfeklieren die borstkanker of melanoom afvoeren met behulp van subcutane, intradermale, subareolaire of peritumorale injectie. Studies hebben superioriteit aangetoond ten opzichte van conventionele schildwachtklierprocedures. Technetium Tc-99m bindt zich aan de diethyleentriaminepenta-azijnzuur (DTPA) delen van de Tilmanocept, waardoor het een tracer wordt, geschikt voor lymfeklierscintigrafie/SPECT/CT.

Bovendien bevestigt recent bewijs zijn rol om systemische ontsteking te detecteren. Vanwege de hoge specificiteit kunnen zelfs kleine doelen zoals atherosclerotische plaques bij muizen worden gevisualiseerd. De meest recente onderzoeken hebben Tc-99m Tilmanocept onderzocht als intraveneuze injectie (IV) bij patiënten met reumatoïde artritis. Een dosering van 150 µg Tilmanocept IV, gelabeld met 370 MBq Tc-99m, bleek veilig te zijn en was specifiek voor aangetaste gewrichten van alle proefpersonen die meerdere reumaaanvallen hadden ondergaan, wat wijst op infiltratie van CD206+-macrofagen in deze gewrichten. Verschillende onderzoeken onderzoeken momenteel de rol van Tc-99m-tilmanocept IV en laten veelbelovende resultaten zien, bijvoorbeeld bij patiënten met Kaposi-sarcoom (NCT03157167) of bij patiënten met levermetastasen (NCT03029988).

Deze studie heeft tot doel de haalbaarheid en werkzaamheid van Tc-99m-tilmanocept als marker voor CD206+ M2-achtige TAM's in laesies bij melanoompatiënten te onderzoeken. De identificatie van een correlatie tussen de aanwezigheid van M2-achtige TAM's en de uitkomst van patiënten die anti-PD1-immunotherapie krijgen, zou nieuwe manieren openen om ICH-behandelingsrespons te voorspellen. Daarom willen we met deze pilootstudie de eerste stap zetten om de haalbaarheid van Tc-99m-tilmanocept als marker voor beeldvorming van M2-achtige TAM's bij melanoommetastasen te evalueren.

Dit project valt onder risicocategorie C. Intraveneuze injectie is getest in een fase I-dosisescalatieonderzoek bij proefpersonen met actieve reumatoïde artritis. Proefpersonen kregen een IV-injectie van 50, 200 of 400 µg Tilmanocept gelabeld met 37, 185 of 370 MBq Tc-99m. Deze studie meldde dat IV-injectie van Tc-99m-tilmanocept goed werd verdragen en dat er in geen enkele groep bijwerkingen werden waargenomen. Desalniettemin omvat de goedkeuring voor Tilmanocept geen IV als toedieningsweg. Daarom is de risicocategorie C.

Er zijn geen gegevens beschikbaar die het risico voor de zwangere vrouw of de foetus bepalen. Maar, zoals bij elk nucleair geneeskundig onderzoek, zal zwangerschap worden getest vóór elke interventie en maakt deel uit van de standaardzorgvoorzorgsmaatregel. Zwangerschap is een uitsluitingscriterium.

Hoewel er geen ernstige overgevoeligheidsreacties werden gemeld in klinische onderzoeken met Tc-99m-tilmanocept, bestaat er mogelijk een risico op een dergelijke reactie vanwege de chemische gelijkenis met dextran. Patiënten zullen vóór toediening worden gevraagd naar eerdere overgevoeligheidsreacties op dextran en gemodificeerde vormen van dextran. Bij calamiteiten worden standaard noodprocedures toegepast.

Er is geen onmiddellijk voordeel voor de studiedeelnemers. De resultaten van de studie zouden een beter begrip kunnen verschaffen van de diversiteit aan reacties op immunotherapie en zouden het in de toekomst mogelijk kunnen maken om de reactie van een melanoompatiënt op immunotherapie te voorspellen. Deze voorspelling zou een meer gepersonaliseerd behandelplan voor toekomstige melanoompatiënten mogelijk kunnen maken en daarmee ook onnodige toxiciteitsreacties veroorzaakt door immunotherapie kunnen voorkomen.

Algemene onderzoeksopzet Deze studie bij 20 patiënten is opgezet als een monocentrische, open-label en ongecontroleerde, verkennende pilotstudie. Patiënten met de diagnose melanoom in een gevorderd stadium (stadium III-IV) en gepland voor anti-PD-1-immunotherapie zullen voor dit project worden geworven. Patiënten zullen i.v. 250 µg Tilmanocept, gelabeld met 370 MBq Tc-99m (bolusinjectie) krijgen volgens het protocol van Navidea in onze GMP-gecertificeerde radiofarmaceutische afdeling, vóór de eerste cyclus van klinisch geplande immunotherapie.

Scintigrafiebeelden worden dynamisch verkregen vanaf het moment van injectie tot +30 minuten. Kwantitatieve SPECT/CT (xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Erlangen, Duitsland) beeldvorming zal worden uitgevoerd tot 1 uur p.i. om hyperemie te evalueren, en tot 3 uur p.i. om de opname van de CD206-receptor in beeld te brengen en te meten. De gegevens van de scans zullen worden vergeleken met immunohistochemische resultaten van biopsiekleuring voor TAM's en M2-achtige TAM's en retrospectief met respons op de immunotherapie om eventuele correlatie tussen M2-achtige TAM's en behandelingsrespons te bepalen. Voor de geplande retrospectieve vergelijking zullen we de FDG - PET/CT-gegevens gebruiken die na de immunotherapie worden gedaan als standaardzorg. We zullen de grootte van de laesie en de FDG-opname in PET/CT van CD206+ en CD206-negatieve laesies in Tilmanocept SPECT/CT voor en na immunotherapie analyseren om eventuele correlatie tussen CD206-gerelateerde opname en behandelingsrespons te bepalen.